亮点
- 住院期间开始使用达格列净在前两个月内未能显著减少心血管死亡或心力衰竭恶化的发生率。
- 达格列净组的整体死亡率低于安慰剂组（HR 0.66；95% CI 0.43-1.00），接近统计学意义。
- 结合多项试验的荟萃分析发现，住院心力衰竭患者早期使用 SGLT2 抑制剂显著降低了心血管死亡或心力衰竭恶化（HR 0.71）和全因死亡率（HR 0.57）。
- 达格列净总体上是安全的，症状性低血压和肾功能恶化的发生率与安慰剂相当。
研究背景和疾病负担
心力衰竭（心衰）仍然是全球主要的致病和致死原因，频繁的住院治疗代表了不良事件的关键时期。钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i）最初用于糖尿病治疗，已在稳定的心衰门诊患者中显示出显著的益处，包括减少心血管死亡和心衰住院，无论射血分数是否降低或保留。然而，尽管在急性心衰住院期间启动 SGLT2i 可能有助于减轻出院后早期心衰恶化和死亡的风险，但相关证据有限。因此，识别有效的住院启动疗法是改善短期和长期预性的迫切临床需求。
研究设计
DAPA ACT HF-TIMI 68 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，于 2020 年 9 月至 2025 年 3 月进行。共有 2401 名因心衰住院的患者在多个中心入组。关键人口统计特征包括中位年龄 69 岁，女性占 33.9%，黑人参与者占 18.7%，左室射血分数（LVEF）≤40% 的患者占 71.5%。近一半的患者为新诊断的心衰。
受试者按 1:1 随机分配接受每日一次 10 mg 达格列净或安慰剂，在住院期间开始给药。主要终点是在两个月内心血管死亡或心力衰竭恶化的复合终点。心力衰竭恶化定义为需要加强心衰治疗或再住院。安全性终点包括症状性低血压和肾功能下降。
预先指定的荟萃分析整合了其他随机对照试验的结果，评估了在住院心衰患者中启动 SGLT2i 的研究结果的一致性。
主要发现
在主要分析中，达格列净组中有 10.9% 的患者与安慰剂组中的 12.7% 患者经历了主要复合终点（HR 0.86；95% CI 0.68-1.08；p=0.20），表明在两个月内没有统计学上的显著获益。
具体而言，心力衰竭恶化事件分别发生在 9.4%（达格列净）和 10.3%（安慰剂）（HR 0.91；95% CI 0.71-1.18）。
心血管死亡率分别为 2.5% 和 3.1%（HR 0.78；95% CI 0.48-1.27），全因死亡率分别为 3.0% 和 4.5%（HR 0.66；95% CI 0.43-1.00）。虽然死亡率差异接近统计学意义，但试验未设计为主要终点检测死亡率差异。
关于安全性，达格列净耐受性良好。症状性低血压的发生率为 3.6% 对 2.2%，肾功能恶化分别为 5.9% 和 4.7%，均无显著的安全性问题。
结合住院心衰患者启动 SGLT2i 的试验数据的荟萃分析显示，心血管死亡或心力衰竭恶化的复合终点显著早期减少（HR 0.71；95% CI 0.54-0.93；p=0.012），全因死亡率显著减少（HR 0.57；95% CI 0.41-0.80；p=0.001）。这表明，住院期间启动 SGLT2i 的临床益处超出了 DAPA ACT 试验本身的结果。
专家评论
DAPA ACT HF-TIMI 68 试验提供了关于住院心衰患者使用达格列净的重要前瞻性数据。尽管主要复合终点未达到统计学意义，但一致的趋势表明获益，包括减少死亡率，这与支持早期 SGLT2i 治疗的越来越多的证据相符。绝对事件率较低且仅随访两个月可能限制了检测差异的能力。
荟萃分析加强了在高风险环境中早期使用 SGLT2i 的论据，强调了在传统脆弱期改善临床相关结局的潜力。
临床指南越来越推荐在慢性心衰患者中启动 SGLT2 抑制剂；这些发现表明，在住院期间启动治疗是合理且安全的。仍需谨慎选择患者并监测，特别是考虑到症状性低血压和肾功能变化的小幅增加。
机制上，SGLT2 抑制剂被认为除了血糖控制外还具有心脏保护作用，包括利钠、改善心脏代谢、减少炎症和肾脏保护——这些机制在急性失代偿期可能是有益的。
局限性包括试验的主要终点时间相对较短，限制了对长期结局的评估，以及纳入了异质性的心衰人群。需要进一步的研究聚焦特定的心衰表型、启动时机和更长时间的随访。
结论
总之，在 DAPA ACT HF-TIMI 68 试验中，住院期间开始使用达格列净在两个月内未能显著减少心血管死亡或心力衰竭恶化。然而，来自随机试验的总体证据表明，住院期间早期启动 SGLT2i 是安全的，并可能减少心血管和全因死亡率以及心力衰竭恶化。
这些发现支持在住院心衰患者中及时启动 SGLT2 抑制剂以应对高风险早期阶段的新范式。临床医生应考虑这些证据以优化全面的心衰护理，持续的研究将阐明长期益处和最佳管理策略。
参考文献
Berg DD, Patel SM, Haller PM, 等; DAPA ACT HF-TIMI 68 试验委员会和研究人员。达格列净在住院心力衰竭患者中的应用：DAPA ACT HF-TIMI 68 随机临床试验的主要结果及住院心力衰竭患者中钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂的荟萃分析。Circulation. 2025 年 8 月 29 日。doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076575. Epub 提前发表。PMID: 40884036。
其他背景资料来源：
– McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, 等。达格列净在射血分数降低的心力衰竭患者中的应用。N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008。
– Packer M, Anker SD, Butler J, 等。恩格列净在心力衰竭患者中的心血管和肾脏结局。N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424。
– Heidenreich PA 等。2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南。J Am Coll Cardiol. 2022;79(17):e263-e421。
