亮点
- 中间效应变异 (IEVs) 占肥厚型心肌病 (HCM) 遗传负担的近5%。
- 肌节和非肌节基因中均存在影响疾病外显率和严重程度的 IEVs。
- IEVs 的存在与疾病早期发作、左心室肥厚增加和更严重的重大不良心脏事件相关。
- 当与单基因致病变异共同存在时，IEVs 加剧了表型的严重程度，突显了其调节遗传作用。
研究背景和疾病负担
肥厚型心肌病 (HCM) 是一种常见的遗传性心脏疾病，特征是不明原因的左心室肥厚 (LVH)，使患者易患心力衰竭、心律失常和突发性心脏死亡。从遗传学角度来看，HCM 具有异质性，主要归因于编码心肌收缩蛋白的肌节基因中的罕见高外显率变异。然而，最近的研究认识到非肌节基因的参与，以及疾病背后的遗传变异谱已扩展到经典孟德尔遗传学之外。特别是，具有中间等位基因频率和中等效应大小的变异——称为中间效应变异 (IEVs)——已被认为影响疾病表现，但尚未得到充分探索。阐明 IEVs 的贡献对于精确定义 HCM 的遗传结构、提高诊断率和定制个性化风险分层至关重要。
研究设计
这项全面研究进行了基于血液的富集分析，涉及 14 个经验证的 HCM 相关基因，包括 9 个核心肌节基因和 5 个非肌节基因（ALPK3、CSRP3、FHOD3、FLNC、TRIM63）。研究队列包括 10,981 名欧洲血统的 HCM 患者，与 4,030 名内部对照组和来自 gnomAD 数据库的 590,000 名非芬兰欧洲人外部数据集进行比较。研究的主要重点是在这些基因中检测和评估中间频率错义变异。使用人群归因分数 (PAF) 指标量化 IEVs 对整体 HCM 遗传学的贡献比例。此外，表型分析评估了年龄相关的外显率、作为疾病严重程度替代指标的左心室最大壁厚度 (LVMWT) 和主要不良心脏事件 (MACE)。患者被分为五个遗传组：基因型阴性、孤立的 IEV 携带者、单基因变异携带者、同时携带单基因变异和 IEVs 的携带者以及双单基因变异携带者。
主要发现
研究识别出 8 个基因中的 14 个致病性中间效应错义变异，累计存在于 6.1% 的 HCM 队列中（731 例患者）。其中，570 名患者（4.8%）仅携带 IEVs，且主要集中在非肌节基因（65.3%）而非肌节基因（34.7%）。IEVs 归因的人群归因分数为 4.9%（95% CI：3.2%-6.7%），强调了其重要的遗传贡献。
在不同遗传亚组中观察到疾病外显率、肥厚程度和临床结果的渐进梯度。与基因型阴性个体相比，孤立的 IEV 携带者的中位诊断年龄显著年轻（59 岁 vs. 61 岁；p=0.0073），平均 LVMWT 更大（19.0 mm vs. 18.1 mm；p=0.0043）。重要的是，在携带单基因变异的个体中，同时存在 IEVs 显著改变了疾病表现，表现为更早的发病、更明显的 LVH 和更差的无 MACE 生存率（70 岁时分别为 69.3% vs. 93.3%；p<0.0001）。这些发现突显了 IEVs 在调节临床表型方面的累加或协同效应。
严重程度梯度还强调了非肌节基因作为 HCM 发病机制中调节元素的生物学意义，超越了传统的以肌节为中心的模型。此外，分层方法显示，双单基因变异携带者经历最严重的疾病表型。
专家评论
这项开创性工作通过整合具有中等效应大小和不完全外显率的中间频率变异，重新定义了 HCM 的遗传图谱，从而挑战了历史上主导 HCM 遗传学的严格孟德尔范式。广泛病例对照基因组数据集的整合和详细的表型相关性分析强调了这些发现的稳健性。临床医生和遗传学家应认识到，并非所有有害变异都独立地产生大效应；有些通过累积或上位相互作用起作用。
从机制角度来看，IEVs 可能对肌节功能或心肌信号通路产生微妙影响，使其效应仅在特定的遗传或环境背景下显现。这需要在临床基因检测中采用更精细的解释算法，目前这些算法优先考虑罕见的高外显率变异。该研究的局限性包括其对欧洲血统人群的关注，需要在不同种族中进行验证以确保普遍适用性。
当前国际 HCM 基因检测指南可能需要修订，以纳入 IEV 评估，从而促进更好的预后和管理策略。此外，进一步的功能研究对于阐明 IEVs 如何影响表型严重程度的分子机制至关重要。
结论
中间效应变异代表了 HCM 遗传结构中一个先前未被充分认识的重要组成部分。在约 6% 的病例中发现这些变异，它们占遗传负担的近 5%，并对临床严重程度和预后产生显著影响，尤其是在与单基因致病变异共存时。这种细致的理解促进了 HCM 中更全面的遗传评估框架，强调了在基因检测过程中包括 IEV 筛查的必要性。最终，认识到 HCM 中的多因素遗传影响将增强风险分层，指导个性化治疗，并为家庭咨询提供信息。
参考文献
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