手术与射频消融治疗小肝细胞癌：来自SURF-RCT和SURF-Cohort试验的见解
Posted in专业 医学资讯 外科 肿瘤

手术与射频消融治疗小肝细胞癌：来自SURF-RCT和SURF-Cohort试验的见解

亮点 SURF-RCT是迄今为止最大的直接比较手术与射频消融（RFA）治疗小肝细胞癌（HCC）的随机对照试验。 手术与RFA在5年总生存率或无复发生存率方面没有显著差异。 手术组严重不良事件的发生率较高，但两种治疗方法总体上都是安全有效的。 研究结果支持RFA作为手术的微创、首选替代疗法，适用于小HCC患者。 研究背景及疾病负担 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。早期HCC，通常定义为直径≤3厘米且最多三个结节的肿瘤，提供了治愈干预的机会。外科切除和经皮消融，特别是射频消融（RFA），是主要的治愈手段。然而，对于小的、孤立的肿瘤，最佳的一线治疗方案仍存在争议。传统上，手术被视为金标准，但RFA具有侵入性较小、耐受性更好的优点，尤其是在肝功能受损的患者中。以往的研究因回顾性设计、选择偏差或样本量不足而受到限制，强调了需要强有力的证据。 研究设计 SURF-RCT（手术与射频消融治疗小肝细胞癌——随机对照试验）于2009年至2015年间在日本49个机构进行。纳入标准包括最大直径≤3厘米且≤3个HCC结节的成人患者，无大血管侵犯或肝外扩散。患者被随机分配到手术组或RFA组，主要终点为总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。 同时，符合主试验条件但拒绝随机化的患者被纳入非随机前瞻性观察队列（SURF-Cohort），并根据患者和医生的偏好分配到手术组或RFA组。这种设计允许在随机和真实世界临床环境中评估疗效。 关键发现 SURF-RCT 结果 共有302名患者被随机分组（手术组n=150，RFA组n=152）。基线人群平衡良好；90%的患者为单发HCC，约65%的肿瘤≤2厘米。中位随访时间未具体说明，但报告了5年结局。 – 5年总生存率（OS）: – 手术组：74.6% – RFA组：70.4% – 风险比（HR）：0.96（调整后P=0.84） – 5年无复发生存率（RFS）: – 手术组：42.9% – RFA组：42.7% – HR：0.90（调整后P=0.84）...
肝细胞癌试验中的非比例风险：提高期中分析准确性
Posted in医学资讯 肿瘤

肝细胞癌试验中的非比例风险：提高期中分析准确性

引言 尽管系统性治疗取得了进展，肝细胞癌 (HCC) 仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。基于免疫疗法的治疗改变了治疗格局，但其独特的生存动态对传统的临床试验方法提出了挑战。特别是，传统生存分析中假设的比例风险 (PH) 经常被违反，导致研究组之间的非比例风险 (NPH)。这导致关键的 III 期试验的期中分析 (IA) 和最终分析 (FA) 出现差异。解决 NPH 对正确解释试验数据、准确评估疗效以及合理的监管和临床决策至关重要。 背景与疾病负担 肝细胞癌在全球癌症负担中占有重要地位，通常在晚期才被诊断出来，需要进行系统性治疗。过去十年，免疫检查点抑制剂和联合免疫疗法引入了持久的反应，但也带来了复杂的生存模式，这些模式无法通过经典的比例风险模型充分捕捉。随机对照试验 (RCT) 中广泛使用的标准对数秩检验和 Cox 比例风险回归假设在整个时间内的风险比 (HR) 保持一致。当这一假设被违反时，统计推断可能具有误导性，导致试验提前终止或疗效结论不准确。 研究设计与方法 这项关键综述分析了 2008 年至 2024 年间进行的 20...
Posted in医学资讯 肿瘤 胃肠病学 血液病与血液肿瘤

解读CPEB3调控的替代性多聚腺苷酸化：肝细胞癌预后的全新遗传视角

研究亮点 1. 遗传变异会显著影响肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）中的替代性多聚腺苷酸化（alternative polyadenylation，APA）模式，并进而影响患者预后。 2. RNA结合蛋白CPEB3被发现是与HCC生存结局相关的APA关键调控因子。 3. GSK3B中的apaQTL变异rs2037547可通过CPEB3调控APA，促进肿瘤侵袭性表型。 4. 靶向APA失调为预后分层和HCC个体化治疗提供了新的方向。 研究背景 肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）仍是全球癌症相关死亡的重要原因之一，其肿瘤进展和患者结局受异质性分子机制共同影响，研究较为复杂。转录后调控，尤其是通过替代性多聚腺苷酸化（APA）对3’非翻译区（3’UTR）长度进行调节，在基因表达控制中发挥着关键作用。APA失调与肿瘤发生发展的关系日益受到关注，但遗传性变异如何影响HCC中的APA动态并进一步左右预后，目前仍缺乏清晰认识。鉴定与生存相关的APA数量性状位点（APA quantitative trait loci，apaQTL）有望揭示新的生物标志物和治疗靶点，从而提升HCC的临床管理水平。 研究设计 本研究采用两阶段生存分析，整合了来自两个特征明确队列的基因型数据和APA谱：848例中国患者以及369例来自癌症基因组图谱肝细胞癌队列（The Cancer Genome Atlas Liver Hepatocellular Carcinoma，TCGA LIHC）的患者。通过预后相关APA数量性状位点（apaQTL）绘图，筛选出与HCC结局相关的APA事件相关遗传变异。功能验证实验进一步明确了这些变异及RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）在HCC进展中影响APA的生物学作用。 主要发现 分析共在中国队列中发现2,025个APA事件，在TCGA队列中发现817个APA事件，其中859个APA事件与HCC较差预后显著相关。值得注意的是，这些APA事件在参与RNA剪接和代谢通路的基因中显著富集，提示肿瘤进展过程中RNA加工失调较为突出。 全基因组apaQTL绘图鉴定出32,034个显著变异，这些变异主要位于3’UTR和RBP结合区域，凸显了转录后调控元件的重要作用。在候选RBP中，胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白3（Cytoplasmic...
肝细胞癌精准医学进展：机器学习影像组学模型在预测免疫治疗结果方面超越临床生物标志物
Posted in专业 临床更新 人工智能 医学资讯 放射影像 肿瘤

肝细胞癌精准医学进展：机器学习影像组学模型在预测免疫治疗结果方面超越临床生物标志物

亮点 本研究证明，基于机器学习的影像组学模型结合临床数据，在预测肝细胞癌（HCC）患者接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗免疫治疗的生存率和反应方面，优于已建立的临床生物标志物如BCLC分期和ALBI分级。整合模型能够准确地将患者分为高风险和低风险组，这些组在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和免疫检查点抑制剂反应率方面有显著差异，并在独立国际队列中得到验证。 研究背景与疾病负担 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常在晚期才被诊断出来，使得根治性治疗选择有限。阿特珠单抗加贝伐珠单抗（A/B）已成为不可切除HCC的一线免疫治疗方案，相比以往的标准治疗改善了临床结果。然而，只有少数患者对这种组合疗法有良好反应，突显了迫切需要稳健的预后和预测生物标志物来指导个性化治疗决策。目前的临床生物标志物，包括BCLC分期和ALBI分级，在预测该设置下的免疫治疗反应和生存结果方面的准确性有限。影像组学——从常规影像中提取大量定量特征——结合先进的机器学习技术，提供了一种有前景的方法，可以在不进行额外侵入性操作的情况下捕捉肿瘤异质性和宿主因素，从而改善结果预测。 研究设计 这项多中心回顾性研究包括152名在伦敦帝国理工学院（ICL）和巴黎公立医院集团（AP-HP）接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的不可切除HCC患者。使用治疗前的计算机断层扫描（CT）图像进行分析。采用深度学习模型进行全肝自动分割，实现标准化的影像组学特征提取。这些影像组学特征与临床变量结合，开发出用于预测免疫治疗开始后12个月死亡率的预测模型。 评估了七种机器学习算法和十三种特征选择方法，以确定在ICL训练队列中的最佳预测模型。K均值聚类将患者分为高风险和低风险组。然后在AP-HP独立队列中验证模型性能。主要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和免疫检查点抑制剂反应率。 关键发现 整合的影像组学-临床模型显著优于传统的临床生物标志物。在ICL训练队列中，该模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.89（95% CI 0.75–0.99），而BCLC分期为0.61，ALBI分级为0.48（两者p < 0.001）。在独立的AP-HP队列中验证时，模型表现出稳健的预测能力，AUC为0.75（95% CI 0.64–0.85）。 模型分层的高风险组在两个队列中的中位OS明显短于低风险组（ICL：5.6 vs. 28.2个月，AP-HP：5.8 vs. 15.7个月，p < 0.001）。同样，高风险患者的无进展生存期较短（ICL：2.4 vs. 14.6个月，p < 0.001；AP-HP：2.1 vs. 6.1个月，p = 0.046）。此外，低风险患者的免疫检查点抑制剂反应率显著高于高风险患者（35.6%...
Posted in医学资讯 外科 肿瘤

肝细胞癌预后分层再优化：血管侵犯类型与范围的关键作用

要点 血管侵犯是影响肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）切除术后复发和生存的关键因素。 不同类型及不同程度的血管侵犯——包括门静脉侵犯（portal vein invasion，PVI）、肝静脉侵犯（hepatic vein invasion，HVI）和胆管侵犯——对复发模式和预后具有差异性影响。 PVI 分级≥2 以及 HVI 分级 2–3 与早期复发和总体生存率下降显著相关，凸显其重要的预后价值。 胆管侵犯未显示出显著的预后影响，提示在 HCC 结局中，侵犯类型的作用具有一定细微差异。 研究背景 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。血管侵犯提示肿瘤血栓存在于血管腔内，是公认的不良预后因素，通常意味着肿瘤生物学行为更具侵袭性，且根治性手术后复发率更高。然而，不同血管结构受侵——即门静脉、肝静脉和胆管——以及这些侵犯模式内部不同分级的预后意义，目前仍未完全明确。阐明这些差异具有重要临床意义，可用于优化分期、评估预后，并改进术后监测与治疗策略。 研究设计 本回顾性队列研究分析了 1990 年至 2022 年间接受 HCC 根治性切除的 1320 例患者。血管侵犯依据一套改良的日本分类系统进行了精细分层，该系统按照侵犯类型（门静脉、肝静脉、胆管）及侵犯范围或分级进行分类。主要终点为总体生存（overall...
肝细胞癌中代谢重编程的解耦：JOSD1-PGAM1 泛素化-乳酰化开关
Posted in医学资讯 肿瘤

肝细胞癌中代谢重编程的解耦：JOSD1-PGAM1 泛素化-乳酰化开关

亮点 鉴定出 JOSD1 是在肝细胞癌 (HCC) 中过表达的关键去泛素化酶，与不良临床预后相关。 JOSD1-AARS1 轴调控糖酵解酶 PGAM1 第 251 位赖氨酸残基上的特定“泛素化-乳酰化”串扰。 JOSD1 升高稳定 PGAM1 并增强其酶活性，导致大量乳酸积累和 CD8+ T 细胞耗竭。 通过肝脏特异性递送系统靶向 JOSD1 可与抗 PD-1 治疗协同作用，克服 HCC 模型中的免疫耐药性。 背景 肝细胞癌 (HCC) 仍然是一个全球性的健康挑战，其特征是高复发率和晚期患者有限的治疗选择。HCC...
Posted in医学资讯 心血管病 肿瘤

解码Fontan相关肝病中的肝细胞癌：基因组与转录组新视角

研究亮点 Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease，FALD）相关肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）呈现出不同的基因组突变谱，包括DNA双链断裂修复缺陷特征以及结构变异增加。 先天性心脏手术后的术后应激可促成FALD与非Fontan先天性心脏手术（congenital heart surgery，CHS）相关HCC共有的基因组改变。 与良性FALD肝结节相比，FALD HCC的拷贝数改变和结构变异更为显著，提示这些基因组改变可能是肝癌发生的触发因素。 转录组分析显示，FALD HCC可归入已知的不良预后HCC亚型，其特征为祖细胞样表型。 研究背景 Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease，FALD）是发生于接受Fontan手术的患者中的一种慢性肝脏并发症。Fontan手术是一种针对单心室先天性心脏缺陷的姑息性手术。由于血流动力学改变所致的慢性静脉淤血和缺氧，FALD可进展为肝硬化，并显著增加肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生风险。FALD患者一旦发生HCC，其预后明显较差，这凸显了深入理解这一特殊临床背景下肝癌发生分子机制的迫切需求。鉴于FALD的病理生理机制不同于更常见的肝病病因，针对性的基因组学和转录组学分析有助于阐明其特异性致癌通路，并识别预后生物标志物或治疗靶点。 研究设计 本研究纳入10例FALD相关HCC患者、2例非Fontan先天性心脏手术（congenital heart surgery，CHS）相关HCC患者，以及1例FALD局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）患者作为良性肝病变对照。研究采用全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）和RNA转录组测序，对突变负荷、结构变异及基因表达谱进行全面基因组分析。随后，将这些病例的基因组图谱与现有数据库中大规模HCC数据集进行比较，以便将研究结果置于其他病因HCC的背景中加以解读。 主要发现 肿瘤突变负荷与突变特征：FALD HCC的突变负荷与公共数据库中常规HCC病例相当。值得注意的是，突变特征分析显示出明显的DNA双链断裂（double-strand break，DSB）修复缺陷模式，提示FALD肝癌发生过程中存在受损的基因组维持通路。有趣的是，非Fontan CHS相关HCC甚至良性FALD FNH病变中也观察到了类似的突变特征，提示术后生理应激可能启动或促进突变过程。...
围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼可提高高危可切除肝细胞癌的无事件生存率
Posted in医学资讯 肿瘤

围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼可提高高危可切除肝细胞癌的无事件生存率

...在预先指定的中期分析中，中位随访时间为21.3个月，围手术期组与单独手术组相比显示出显著的改善。研究者评估的中位EFS显著延长至42.1个月，而对照组为19.4个月（风险比[HR]，0.59；95%置信区间[CI]，0.41–0.85；P=0.004）。虽然显著性边界0.015勉强未达到，但P值仍表明对干预措施有强烈的统计学证据支持。 盲态独立审查证实了研究者的评估结果，HR为0.63（95% CI，0.44–0.90），证实了生存获益的稳健性。重要的是，围手术期组的MPR率显著更高，35.1%的患者达到MPR，而手术组仅为7.5%（P<.001）。尽管罕见，但在接受联合治疗的患者中，有3.4%达到了病理完全缓解。 总体生存数据尚不成熟，目前仅记录了39例事件，无法得出生存获益的明确结论。安全性分析显示，接受卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼治疗的患者中有37.6%发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。这些毒性与已知的免疫检查点抑制剂和VEGFR2抑制剂的副作用一致，并被认为在围手术期环境中是可以管理的。 专家评论 CARES-009试验在中高复发风险可切除HCC的围手术期管理方面取得了显著进展。EFS的改善和较高的MPR率表明，除手术外，有意义的肿瘤控制效果，突显了新辅助加辅助免疫靶向联合治疗的潜力。 从机制角度来看，卡瑞利珠单抗的PD-1阻断可能重新激活肿瘤微环境中的耗竭T细胞，促进免疫介导的肿瘤清除，而瑞戈非尼的VEGFR2抑制不仅破坏血管生成，还可能使肿瘤血管正常化，增强免疫细胞的浸润。这种双重效应可能是病理反应和生存结局协同影响的基础。 然而，某些局限性需要考虑。相对较短的中位随访时间要求在解释长期有效性和安全性时保持谨慎。此外，还需进一步研究以验证该方法在乙型肝炎病毒相关HCC以外的人群和不同病因背景下的普遍适用性。最后，总体生存数据的成熟和生活质量评估将是全面定义该治疗方法价值的关键。 结论 3期CARES-009试验提供了令人信服的证据，证明与单独手术相比，围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼显著改善了中高复发风险可切除HCC患者的无事件生存率和主要病理反应率。这些发现支持将围手术期免疫疗法加靶向治疗纳入选定患者的治疗范式，有可能改变高危可切除HCC的管理方式。 未来的研究方向包括对总体生存率进行更长时间的随访、在更广泛的人群中进行评估以及探索基于生物标志物的策略以个性化围手术期干预。 资助和临床试验 CARES-009试验由研究者与开发卡瑞利珠单抗和瑞戈非尼的制药合作伙伴共同赞助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04521153。 参考文献 1. 周J等。围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼对比单独手术用于中高复发风险可切除肝细胞癌：3期CARES-009试验。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会（2025年10月17-21日）上发表。摘要#1470O。 2. Llovet JM等。肝细胞癌。Nat Rev Dis Primers. 2021年2月25日；7(1):6。 3. Finn RS等。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌。N Engl J Med. 2020年5月14日；382(20):1894-1905。...
小肝细胞癌的手术与射频消融：来自SURF试验的见解
Posted in专业 医学资讯 外科 放射影像 肿瘤

小肝细胞癌的手术与射频消融：来自SURF试验的见解

...R, Shiina S, Fujishiro M, Matsuyama Y, Omata M, Kokudo N. 手术与消融治疗肝细胞癌：一项随机对照试验（SURF-RCT试验）和一项非随机前瞻性观察试验（SURF-Cohort试验）。J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2628-2638. doi: 10.1200/JCO-24-02030. Epub 2025 Jun 24. PMID: 40554738. 欧洲肝脏研究协会（EASL）。EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理。J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. 美国肝脏研究协会（AASLD）。AASLD实践指南：肝细胞癌的管理。Hepatology....
超越简单量化：人工智能和肿瘤间质比如何重新定义肝细胞癌预后预测
Posted in人工智能 医学资讯 肿瘤

超越简单量化：人工智能和肿瘤间质比如何重新定义肝细胞癌预后预测

亮点 • 一种新型的人工智能框架揭示了肿瘤间质比（TSR）与肝细胞癌死亡率之间呈倒U形的非线性关系，关键风险阈值分别为0.188和0.268 • 令牌引导多模态融合架构整合了全切片成像、TSR量化和临床变量作为高维令牌，实现了超过0.80的曲线下面积，用于预后预测 • 通过转录组学验证表明，高风险TSR表型特征为活跃的肿瘤增殖、间质激活和肿瘤微环境互作 • 本研究标志着从手动TSR估计到计算病理学中人工智能驱动语义推理的范式转变 背景 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管系统治疗和局部区域治疗取得了进展，但由于肿瘤异质性、复杂的肿瘤微环境以及缺乏能够捕捉恶性细胞与其周围间质动态相互作用的强大生物标志物，HCC的预后预测仍然具有挑战性。 肿瘤间质比（TSR）作为一种有前景的预后指标，在多种实体瘤类型中得到认可，包括结直肠癌、乳腺癌和胃癌。TSR反映了肿瘤微环境中肿瘤细胞与间质成分的比例，较低的TSR值——表示较高的间质含量——在几种恶性肿瘤中与较差的临床结果相关。然而，由于显著的方法学挑战，包括视觉估计中的观察者间变异性、缺乏标准化评估方案以及关于最佳TSR阈值用于风险分层的矛盾报告，TSR在HCC中的量化受到了阻碍。 此外，假设TSR与预后之间的线性关系可能会过度简化肿瘤-间质相互作用的生物学复杂性。新兴证据表明，间质隔室对肿瘤行为的影响具有情境依赖性，可能与临床结果呈现非线性的剂量-反应关系。 研究设计 这项回顾性队列研究旨在实现两个主要目标：首先，确定TSR在HCC中是否遵循非线性的预后模式；其次，开发一种基于人工智能的框架，用于标准化TSR评估和预后预测。 该研究整合了两个独立队列的全切片图像（WSI）数据和全面的临床变量。发现队列包括392名经组织学确诊的肝细胞癌患者，这些患者在参与机构接受了手术切除。验证队列由168名来自癌症基因组图谱（TCGA）肝细胞癌数据集的患者组成，提供了外部验证。 分析方法采用限制性立方样条来探究非线性危险动力学，允许灵活地建模TSR与死亡率之间的潜在非线性关系，而不预先假设函数形式。生物学验证通过转录组学分析和免疫组织化学进行，检查与识别的TSR表型相关的基因表达模式和蛋白质标记。 研究的人工智能部分涉及开发一种专门设计用于从全切片图像中量化TSR的基础模型框架。该系统经过训练，可以自动分割肿瘤和间质区域，计算TSR值，并将这些定量指标与临床变量整合，以进行多模态预后建模。 关键发现 TSR的非线性预后关系 本研究最引人注目的发现是识别出肿瘤间质比与肝细胞癌死亡率之间呈非线性、倒U形的关系。分析显示，中间TSR值带来了最高的死亡风险，而低和高TSR极端值则与相对较好的结果相关。 定量分析确定了一个风险启动阈值为TSR = 0.188，低于此阈值时，TSR与死亡率之间的关系相对平坦。随着TSR值超过这一阈值，死亡风险逐渐增加，直到TSR = 0.268达到峰值。超过这一峰值后，更高的TSR值悖论性地与下降的死亡风险相关。 这种非线性模式挑战了TSR作为简单间质含量指标的传统理解，提示间质比例的两极可能对肿瘤行为产生不同的生物学效应。中间风险区可能代表一种特定的肿瘤表型，其特征为最大化的肿瘤-间质互作和间质激活，而非常低的TSR值（间质贫乏的肿瘤）和非常高的TSR值（间质丰富的肿瘤）可能反映具有不同临床行为的不同生物学实体。 高风险TSR表型的生物学特征 转录组学分析为非线性预后关系的机制提供了有力的生物学见解。TSR值处于高风险范围内的肿瘤表现出活跃的肿瘤增殖分子特征，包括细胞周期相关基因和增殖标志物的上调表达。同时，这些肿瘤表现出间质激活的证据，如与癌症相关成纤维细胞、细胞外基质重塑和转化生长因子-β信号传导相关的基因表达增加。 高风险表型还表现为肿瘤微环境互作增强，表现为细胞因子、趋化因子和细胞粘附分子表达改变。免疫组织化学验证确认了这些发现，显示蛋白质表达模式的变化与转录组学特征一致。...
揭开肠道-肝脏轴：从脂肪肝到癌症的微生物组特征追踪疾病进展
Posted in医学资讯 肿瘤 胃肠病学

揭开肠道-肝脏轴：从脂肪肝到癌症的微生物组特征追踪疾病进展

亮点 这项大规模综合研究通过绘制整个肝病进展过程中的阶段特异性微生物组特征，从根本上推进了我们对肠道-肝脏轴的理解。关键发现包括Veillonella属物种扩张作为死亡率预测因子的识别、从肝炎到肝细胞癌的功能代谢连续体的发现以及基于微生物组的非侵入性疾病分期标志物的验证。该研究的严格多队列设计和机器学习方法为将微生物组诊断转化为临床实践提供了有力证据。 背景 肠道-肝脏轴是人体生理中最重要的双向通信途径之一，但该轴的扰动如何导致肝病进展仍不完全清楚。肝病影响全球数亿人，范围从代谢相关性脂肪肝病（MAFLD）到肝炎、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。经济和临床负担巨大，仅肝硬化每年就导致约132万人死亡，而HCC是全球癌症相关死亡的第三大原因。 近年来，宏基因组学的进步揭示了肝病期间肠道微生物组的重大重塑，但以往的研究因样本量小、横断面设计和缺乏独立队列验证而受到限制。理解不同疾病阶段微生物生态和功能如何演变以及这些变化是否具有诊断或预后价值存在关键缺口。Vázquez-Castellanos及其同事的研究通过前所未有的综合分析填补了这一缺口，涵盖了整个肝病谱系。 研究设计 研究人员采用两种互补方法进行了全面的多队列分析。主要队列包括来自五个诊断类别的1,168名个体的粪便样本：健康对照、脂肪肝病、肝炎、肝硬化和肝细胞癌。使用16S rRNA基因测序对整个队列进行细菌谱型分析，并对141名参与者进行了深度功能解析的鸟枪法宏基因组测序。 为了最大化统计功效并实现外部验证，研究人员整合了2,376个公开可用的宏基因组数据集，包括来自独立研究的734个肝病相关样本。这种广泛的数据整合代表了方法学优势，使结果能够在不同人群和技术平台上进行测试。 基于机器学习的分类算法用于识别区分每个疾病阶段的微生物生物标志物、评估与微生物组变化相关的风险因素并评估阶段特异性特征的诊断潜力。菌株水平分析用于表征传播模式，而使用宏基因组数据的功能分析则阐明了与疾病进展相关的代谢途径。 主要发现 不同疾病阶段的生态重塑 研究揭示了随着肝病进展的显著生态贫化模式。微生物α多样性（包括丰富度和均匀度指标）从健康对照组到脂肪肝、肝炎、肝硬化和肝细胞癌表现出显著的单调下降。这一梯度在多个多样性指数中统计上稳健，并在外部队列中得到验证，表明多样性丧失是肝病进展的基本特征，而不是队列特有的伪影。 肠型分析发现，低丰富度肠型（以细菌多样性降低和特定机会性分类群为主导）随着疾病严重程度的增加而逐渐扩大。这种肠型在健康个体中频率较低，但在晚期疾病阶段变得越来越普遍，表明其可能作为疾病严重程度的标志物。 阶段特异性分类特征 机器学习分析识别出不同疾病阶段显著不同的分类模式。最引人注目的是，尽管肝炎处于疾病谱的中间位置，但缺乏一致的分类标志物。相比之下，晚期阶段表现出高一致性的微生物特征。 两个细菌属作为晚期肝病的标志物显示出特别的重要性：Ligilactobacillus和Veillonella。Ligilactobacillus属包括几种已知具有益生菌特性的乳杆菌属物种，显示出有趣的双向关联，值得进一步研究。Veillonella属物种，尤其是源自口腔的物种，在肝硬化和HCC中表现出一致的扩张。 菌株水平基因组分析为Veillonella菌株的口腔-肠道传播提供了令人信服的证据。通过比较菌株水平的基因组特征，研究人员确认，肝硬化和癌变肝脏中的Veillonella种群与口腔Veillonella参考基因组的关系比与肠道来源的菌株更近，暗示口腔-肠道移位是疾病进展的机制途径。 功能代谢连续体 通过鸟枪法宏基因组学进行的功能分析揭示了不同疾病阶段的代谢轨迹。研究者记录了一个结构化的代谢连续体，反映了疾病的病理生理学，而不是随机的功能扰动。 在肝炎中，主要的功能特征涉及生物合成途径的上调，特别是参与氨基酸和核苷酸前体合成的基因。这种合成代谢特征表明，早期肝损伤可能触发肠道微生物组的补偿性代谢反应，可能是宿主-微生物组相互作用在疾病起始时的表现。 肝硬化以毒力因子基因的富集为特征，包括编码粘附分子、入侵蛋白和分泌系统组分的基因。这一功能特征与肝硬化的病理概念相符，即一种肠道屏障功能受损和细菌移位的状态，其中毒力因子表达可能促进上皮穿透和全身炎症。 肝细胞癌表现出独特的腐败代谢特征，以参与蛋白质降解、硫代谢和潜在致癌代谢物生成的基因富集为特征。这一发现提出了重要问题，即肠道衍生代谢物是否直接通过致突变或增殖机制导致肝癌的发生。 重要的是，比较分析证实，这些肝病特征与非肝代谢紊乱和肝外恶性肿瘤的特征不同，表明它们是肠道-肝脏轴的特异性标志，而不是系统性疾病或癌症的一般标志。 预后意义 或许最具有临床相关性的发现是微生物组特征与患者预后的关联。调整传统临床协变量后，口腔来源的Veillonella物种的扩张成为死亡率增加的重要预测因子。同样，低丰富度肠型与不良结局有独立关联。 这些预后关联表明，微生物组监测可以补充现有的临床评分系统，用于肝病患者的危险分层。通过非侵入性粪便检测识别高危个体的可能性代表了重要的临床进步，对移植等待名单优先级和监测项目分配有重要意义。 专家评论 Vázquez-Castellanos及其同事的研究代表了综合微生物组研究的方法学杰作，结合了严格的流行病学设计和复杂的计算分析。在解释这些发现时，有几个方面值得仔细考虑。 虽然多队列整合策略增加了统计功效和通用性，但也引入了可能混淆解释的异质性。不同贡献队列之间的样本收集协议、地理来源、饮食习惯和抗生素暴露差异可能独立于肝病状态影响微生物组组成。作者适当地承认了这一局限性，并展示了跨队列的一致方向效应，这增强了对核心发现的信心。...
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗：HEPATORCH III期试验结果
Posted in专业 临床进展 医学资讯 肿瘤

特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗：HEPATORCH III期试验结果

亮点 与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期肝细胞癌（HCC）中显著改善了无进展生存期和总生存期。 该联合治疗方案的安全性可管理，3-4级不良事件的发生率与索拉非尼相当。 该方案现已在中国获批，扩大了晚期HCC的一线治疗选择。 研究背景及疾病负担 肝细胞癌（HCC）是全球主要的健康挑战之一，位居第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。HCC的高发病率和死亡率在东亚尤为明显，乙型和丙型肝炎的高发率是主要原因。尽管免疫检查点抑制剂和抗血管生成疗法的引入，晚期HCC的一线治疗仍存在显著未满足的需求，这主要由有限的可及性、成本、保险覆盖范围和地区监管批准驱动。多激酶抑制剂索拉非尼已作为标准治疗超过十年，但其生存获益有限。PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合使用显示出前景，促使需要在不同患者群体中进行稳健的比较疗效和安全性数据。 研究设计 HEPATORCH试验（ClinicalTrials.gov: NCT04723004）是一项在中国大陆、台湾和新加坡的57家医院进行的随机、开放标签III期研究。符合条件的患者年龄为18-75岁，既往未经治疗的不可切除或转移性HCC，ECOG体能状态评分为0或1。参与者以1:1的比例随机分配接受特瑞普利单抗（240 mg IV 每3周一次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg IV 每3周一次）或索拉非尼（400 mg 口服每日两次）。分层因素包括大血管侵犯或肝外扩散的存在、ECOG状态和局部区域治疗史。共同主要终点是根据独立评审RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有接受治疗的患者均进行了安全性评估。 关键发现 共有326名患者被随机分配（162名接受特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗；164名接受索拉非尼）。联合治疗组的中位年龄为58岁，索拉非尼组为56岁；87%的患者为男性。 在中位随访9.4个月时，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组在无进展生存期方面表现出统计学显著改善： 中位PFS：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组为5.8个月（95% CI 4.6–7.2），索拉非尼组为4.0个月（2.8–4.2） 风险比（HR）：0.69（95% CI 0.53–0.91），p=0.0086 对于总生存期，中位随访16.4个月的结果也支持联合治疗组： 中位OS：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组为20.0个月（95% CI...
基于MRI的放射组学动态在肝细胞癌病理完全缓解中的预测能力：深度学习综合
Posted in医学资讯 放射影像 肿瘤

基于MRI的放射组学动态在肝细胞癌病理完全缓解中的预测能力：深度学习综合

亮点 与基线或术前静态MRI特征相比，Δ放射组学（特征的动态变化）在预测肝细胞癌（HCC）的病理完全缓解（pCR）方面显著优于前者。 将时间放射组学动态与血清甲胎蛋白（AFP）反应相结合，在测试队列中实现了0.920的优越AUC值。 利用深度学习辅助特征选择的机器学习模型提供了一种稳健的、非侵入性的传统手术分期替代方案。 动态放射组学评估可能指导成功转化治疗后初始不可切除病例患者的肝切除术选择。 背景 肝细胞癌（HCC）仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，通常在不可切除阶段（uHCC）出现。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的组合治疗——即转化治疗的引入，治疗格局发生了巨大变化。转化治疗的主要目标是降低肿瘤分期，使根治性意图的肝切除术成为可能。在这个临床路径中，实现病理完全缓解（pCR）是长期生存的关键替代标志。然而，术前识别pCR仍然是一个重大挑战，因为传统的成像标准如RECIST 1.1或mRECIST往往无法区分免疫治疗诱导的存活肿瘤和坏死/纤维化组织。 临床上迫切需要能够准确预测pCR的非侵入性生物标志物。虽然肝生化测试和功能测试（ALT、AST、胆红素）对于监测免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的肝毒性至关重要，但它们缺乏用于肿瘤反应评估所需的特异性（PMID: 41831501）。放射组学，即从医学图像中提取定量特征的高通量方法，结合深度学习，通过捕捉肿瘤的亚视觉异质性和其时间演变，提供了一个潜在的解决方案。 主要内容 放射组学动态的方法进展 该领域最近突破的核心在于从静态到动态成像分析的转变。传统放射组学专注于单个时间点（例如，基线），这提供了肿瘤生物学的快照，但忽略了对系统压力的生物反应。周等（2026年）最近的一项多中心研究强调了“Δ放射组学”的实用性——基线MRI与治疗后/术前MRI之间特征的定量变化（PMID: 41746634）。 在此框架下，时间放射组学特征通过复杂的机器学习管道进行提取和处理。特征选择通常涉及单变量分析、共线性评估和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归。跨多个机器学习模型（包括随机森林和深度学习架构）的基准测试表明，Δ特征捕获了肿瘤的“放射组学轨迹”，这比任何单点测量更能代表治疗敏感性。 临床结果：Δ模型与基线模型 证据表明预测性能存在明显的层次结构。在接受转化治疗的uHCC患者验证队列中，Δ放射组学模型实现了约0.783至0.835的曲线下面积（AUC）。相比之下，基线模型（AUC约为0.434–0.483）和术前模型（AUC约为0.506–0.685）表现较差，通常略好于随机水平。这表明肿瘤的初始状态是其如何最终对免疫治疗作出反应的不良预测指标，而单独的术前扫描可能会因治疗引起的炎症变化而被掩盖。 AFP反应的协同作用 除了成像之外，生化标志物仍然至关重要。甲胎蛋白（AFP）是最常用的HCC生物标志物。通过计算术前与基线水平的对数比值，临床医生可以将生物活性与形态学变化结合起来。Δ放射组学与AFP反应的合成显示了迄今为止最高的预测准确性。具体而言，联合模型在内部测试中实现了0.920的AUC值，在独立验证队列中实现了0.857的AUC值（PMID: 41746634）。这种协同效应表明，虽然放射组学捕捉空间异质性，但AFP反应提供了肿瘤分泌活动的整体测量，从而创建了病理状态的全面剖面。 转化与比较背景 尽管实验小鼠模型（PMID: 41825745）继续为病毒相关HCC的免疫病理学和分子特征提供见解，但临床放射组学弥合了这些机制研究与现实世界患者护理之间的差距。与主要用于评估纤维化的MASLD中的肝脏硬度评估（PMID: 41831487）不同，肿瘤放射组学专门调查新生物环境。此外，随着我们向个体化HCC监测（PMID: 41813085）迈进，非侵入性预测pCR的能力可能使一些患者避免主要手术的发病率，如果可以近乎确定地确认完全缓解，或者相反，识别那些需要更积极辅助策略的患者。 专家评论 从定性图像解释转向定量放射组学建模标志着外科肿瘤学的范式转变。从临床角度来看，Δ放射组学优于术前静态成像的优越性是合乎逻辑的；免疫治疗常常导致“假进展”或稳定的影像学尺寸，尽管存在显著的病理坏死。因此，内部纹理的变化（放射组学特征）比肿瘤直径更能忠实地报告细胞死亡。 然而，仍存在若干挑战。首先是深度学习的“黑箱”性质；许多临床医生发现很难信任一个他们不理解AI正在识别哪些生物特征的模型。其次，放射组学对成像协议高度敏感，要求在不同的MRI扫描仪和机构之间进行严格的标准化。周等的研究因其多中心设计而引人注目，这解决了关于普遍性的某些担忧，但在这些模型可以纳入国家指南（如AASLD或ESMO）之前，仍需进一步的前瞻性验证。未来的研究还应探索将放射组学与液体活检（循环肿瘤DNA）结合，以进一步提高预测特异性。 结论 深度学习和动态放射组学分析的结合标志着不可切除性HCC管理的重大进展。通过关注Δ——转化治疗过程中肿瘤特征的变化——临床医生可以以高精度（当与AFP结合时AUC...
Posted in专业 内科 医学资讯 胃肠病学

MASLD与MetALD的比较风险：全面荟萃分析对肝内外结局的洞见

亮点 代谢功能障碍和酒精相关性脂肪肝病（MetALD）在肝脏相关并发症方面的风险显著高于代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）。 与MASLD相比，MetALD与肝细胞癌和肝外癌症发病率增加有关。 MASLD和MetALD组的心血管事件风险和全因死亡率没有显著差异。 这些发现强调了需要针对这两种重叠但不同的肝病采取不同的临床管理策略和靶向药物试验。 研究背景 脂肪肝病包括一系列以肝脂肪积累和相关代谢及炎症功能障碍为特征的疾病。其中，代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）和代谢功能障碍和酒精相关性脂肪肝病（MetALD）被公认为具有重叠但不同病因的独立实体。MASLD主要由肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等代谢紊乱引起，而MetALD表示代谢功能障碍和显著饮酒共存，进一步复杂化了肝损伤谱型。 鉴于这些实体在临床和机制上的重叠，它们的长期肝内外结局尚未充分比较表征。明确不同的风险对于优化这些普遍存在的肝病的筛查、风险分层和治疗干预至关重要，这些肝病对全球发病率和死亡率贡献巨大。 研究设计 该研究是一项广泛的系统评价和荟萃分析，已在PROSPERO注册（CRD420251003928），评估了截至2025年3月1日的纵向队列研究。纳入标准要求比较成年患者中MASLD与MetALD的研究，并对混杂因素进行了严格的统计调整。 数据来源包括PubMed、Scopus和Cochrane中央对照试验注册库，重点关注观察性队列而非病例对照或横断面设计，以确保时间结果评估。主要结局是肝脏相关事件，包括肝功能失代偿和其他肝并发症。次要结局包括肝细胞癌（HCC）、肝脏相关死亡、心血管事件、肝外癌症和全因死亡。 采用随机效应模型汇总危险比（HRs）和95%置信区间（CIs），以考虑异质性。使用Egger回归测试评估发表偏倚。 关键发现 该荟萃分析综合了24项队列研究，涉及超过1150万人：约980万人患有MASLD，177万人患有MetALD。人口统计学上，MASLD患者的平均年龄较大（平均年龄57.0岁），性别分布接近均衡（约62%为男性），而MetALD患者的平均年龄较年轻（平均年龄48.6岁），且主要为男性（约82%）。 肝脏相关事件 与MASLD患者相比，MetALD患者表现出显著更高的肝脏相关事件风险（HR 1.62，95% CI 1.16–2.25，p=0.0086）。这表明酒精和代谢功能障碍的叠加效应加剧了肝损伤进展。 肝细胞癌 与MASLD相比，MetALD与更高的肝细胞癌发病率相关（HR 1.33，95% CI 1.00–1.77，p=0.048），表明当酒精使用复合代谢性肝病时，其致癌潜力增强。 肝外癌症 尽管增幅较小，但MetALD的肝外癌症风险有所升高（HR 1.03，95% CI 1.01–1.06，p<0.0001），突显了代谢和酒精相关损伤的广泛系统性致癌后果。 心血管事件和死亡结局...
阿特珠单抗-贝伐珠单抗在一线晚期肝细胞癌中提供最佳生存与生活质量平衡
Posted in医学资讯 肿瘤

阿特珠单抗-贝伐珠单抗在一线晚期肝细胞癌中提供最佳生存与生活质量平衡

亮点 – 对九项3期临床试验（n=6,425）进行的贝叶斯网络荟萃分析评估了不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）一线系统治疗中患者报告的健康相关生活质量（HR-QoL）恶化时间。 – 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在维持全球健康/生活质量及多个HCC特异性症状方面排名最高；当与总生存期结合时，它在所有评估项目中提供了最佳的综合配置文件。 – 结果支持将HR-QoL纳入一线治疗选择，并呼吁尽可能标准化收集患者报告结局（PRO）并进行头对头比较。 背景 晚期肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。过去十年来，一线系统治疗选择已从索拉非尼扩展到包括酪氨酸激酶抑制剂（如仑伐替尼）和多种免疫组合疗法（例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合替米莫单抗）。总生存期（OS）仍然是注册试验的主要终点，但健康相关的生活质量（HR-QoL）和症状控制是直接影响日常功能、耐受性和治疗价值的重要患者中心结果。 研究设计 Celsa等人的研究（《美国医学会杂志·肿瘤学》，2025年10月）对比较酪氨酸激酶抑制剂单药治疗和基于免疫检查点抑制剂的方案在一线不可切除/晚期HCC中的3期随机临床试验进行了系统回顾和贝叶斯网络荟萃分析。文献检索涵盖了截至2024年11月的MEDLINE、CENTRAL和Scopus数据库，并包括主要肿瘤学会议（2020-2024年）的会议摘要。 纳入标准要求3期随机试验包含一线HCC人群，并报告由EORTC QLQ-C30和疾病特异性HCC18模块测量的HR-QoL领域恶化时间（TTD）。两名审稿人独立选择研究并提取数据。使用Cochrane工具评估偏倚风险；贝叶斯网络荟萃分析以索拉非尼作为共同对照。HR-QoL项目的治疗排名用累积排名曲面下面积（SUCRA）表示。作者还整合了HR-QoL排名与OS，以评估综合患者中心效益。 关键发现 九项报告HR-QoL的随机临床试验符合纳入标准，共涉及6,425名患者的七项生活质量指标。主要发现如下： – 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在延缓全球健康状况/生活质量恶化（SUCRA 85%）、腹胀（95%）、黄疸（89%）和疼痛（86%）方面具有最高的概率，优于网络中的其他可用一线治疗选项。 – 当作者将HR-QoL的SUCRA排名与总生存期结合时，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在所有评估的生活质量指标中始终优于其他方案，提供了最有利的综合配置文件。 SUCRA排名解释 SUCRA提供了一种概率排名，总结了特定治疗成为最佳（或最佳之一）的可能性。在本分析中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的高SUCRA值表明，在评估的方案中，它最一致地延迟了全球生活质量及QLQ-C30/HCC18仪器报告的常见HCC症状的恶化。 临床和安全性背景 这些HR-QoL优势应结合已知的疗效和安全性特征进行解读。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在IMbrave150试验中（Finn等人，《新英格兰医学杂志》，2020年）显示出比索拉非尼更长的总生存期和无进展生存期（PFS），这有助于确立其作为标准一线治疗的地位。然而，贝伐珠单抗与出血风险相关（尤其是食管静脉曲张），建议进行仔细的术前内镜评估。免疫相关不良事件也可能影响生活质量，必须主动管理。 优势 – 分析整合了患者报告结局（PRO）与生存期，提供了超越单独OS的患者中心综合视角。 – 使用贝叶斯网络允许尽管缺乏头对头试验，仍能间接比较多种方案。 –...
Posted in医学资讯 肿瘤 胃肠病学

循环外泌体液体活检标志物：预测肝细胞癌免疫检查点治疗耐药的新线索

亮点 本研究发现，循环外泌体（extracellular vesicles，EVs）表面的程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）可作为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）可靠的液体活检生物标志物。治疗基线及治疗早期的EV-免疫检查点蛋白（immune checkpoint protein，IC）水平可用于判断抗PD-L1为基础的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗反应，并预测无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。值得注意的是，EV-IC动态变化可较影像学显示临床进展提前36～42周，从而更早识别免疫治疗获得性耐药。上述标志物对免疫治疗反应具有特异性，在酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitor，TKI）治疗中不具有预测价值。 研究背景 肝细胞癌是全球重要的健康负担之一，可用的全身治疗手段有限，且总体预后较差。免疫检查点抑制剂的出现，尤其是针对PD-1/PD-L1轴的药物，已改善部分晚期患者的治疗结局。然而，接受治疗患者中仅约30%可获临床获益，这凸显了亟需可指导个体化治疗的预测性生物标志物。由于解剖和临床条件限制，肝细胞癌患者常规获取肿瘤组织具有较大难度，限制了基于肿瘤样本的标志物开发。以液体活检为基础的方法，尤其是对循环外泌体的分析，可通过微创手段动态评估肿瘤与免疫状态。 研究设计 这项综合性的多队列研究评估了肝细胞癌患者循环EV中携带的免疫检查点分子。研究纳入3个独立队列：（1）HCC探索队列（n=40），用于初步表征EV膜结合型免疫检查点蛋白；（2）早期HCC队列（n=37），具有配对组织和血液样本，用于研究EV与组织IC表达的相关性；（3）治疗队列（n=202），包括接受抗PD-L1为基础ICI治疗及TKI治疗的患者。治疗队列进一步分为训练组（n=79；402份连续样本）和验证组（n=82；146份样本），用于构建和验证预测特征。采用多重免疫分析法对连续血样中的EV-IC蛋白水平（PD-1、PD-L1、CTLA-4）进行定量。临床终点包括最佳治疗反应、PFS和OS，同时评估提示耐药形成的时间性变化。 主要发现 EV免疫检查点蛋白富集及基线关联：与去除EV后的血清相比，PD-1、PD-L1和CTLA-4在EV组分中显著富集，证实其具有与EV相关的膜结合特性。基线EV-IC水平在后续对ICI治疗有应答与无应答患者之间存在显著差异，应答者表现出不同的特征谱。 治疗反应与生存的预测能力：无论在训练队列还是独立验证队列中，基线及治疗早期（早期动态）EV-IC测量均可稳定区分应答者与无应答者。这些标志物可预测PFS和OS，且较高的EV-IC表达与更佳结局相关。相反，在TKI治疗组中，EV-IC水平不具有预测价值，支持其对ICI治疗的特异性。 获得性耐药的早期识别：连续监测显示，治疗过程中EV-IC水平的动态变化可较影像学进展提前约36～42周。值得注意的是，在初始应答后EV-IC呈上升趋势，提示在临床或影像学复发之前，耐药已开始形成，从而为治疗干预提供了关键窗口期。 生物学相关性与临床应用价值：本研究显示，组织与循环EV免疫检查点谱之间存在相互作用。这为EV-IC作为反映肿瘤-免疫微环境活性的替代指标提供了生物学依据，也弥补了肝细胞癌患者常规难以获取组织样本的不足。 专家点评 这项里程碑式研究提供了有力证据，表明携带PD-1、PD-L1和CTLA-4的循环EV可作为信息量丰富、非侵入性的生物标志物，用于预测晚期HCC对免疫检查点阻断治疗的反应及耐药。若能在影像学之前数月识别治疗失败，临床决策方式可能因此改变，从而更早调整治疗方案或采用联合策略。不过，在更大规模、更多样化人群中的前瞻性验证，以及将其纳入临床流程，仍是广泛应用前的必要步骤。此外，治疗过程中EV载荷调控背后的生物学机制仍需进一步探索。 结论...
围手术期纳武利尤单抗联合不可逆电穿孔在高危BCLC A期肝细胞癌中的抗肿瘤效果：NIVOLEP 2期试验结果
Posted in医学资讯 肿瘤 胃肠病学

围手术期纳武利尤单抗联合不可逆电穿孔在高危BCLC A期肝细胞癌中的抗肿瘤效果：NIVOLEP 2期试验结果

亮点 NIVOLEP试验代表了肝细胞癌多模式治疗的重要进展。新辅助和辅助纳武利尤单抗联合不可逆电穿孔在高复发风险的BCLC A期肝细胞癌患者中实现了一年局部无复发生存率为70.6%。新辅助免疫治疗后的病理反应率达到26.3%，RNA测序证实肿瘤微环境中存在强烈的免疫激活。联合治疗方法显示出可接受的安全性，仅2名患者出现3-4级不良事件，但观察到1例与治疗相关的死亡。这些发现表明，围手术期免疫治疗可能增强基于消融的治疗策略在肝癌中的疗效。 背景 肝细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。在早期阶段疾病分类为BCLC A期的患者中，具有高危特征的患者——如肿瘤较大、多灶性病变或解剖位置不利——在接受根治性治疗后面临显著升高的局部复发率。不可逆电穿孔作为一种有价值的非热消融技术，特别适合治疗位于难以处理的位置的肝细胞癌，因为热消融对邻近重要结构有风险。尽管IRE技术成功，但在高危人群中，一年局部复发率超过50%，突显了未满足的临床需求。 结合免疫治疗与消融治疗的理论基础在于观察到肿瘤破坏可以释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，可能产生原位疫苗效应。纳武利尤单抗是一种针对程序性细胞死亡蛋白1的全人源单克隆抗体，在晚期肝细胞癌中显示出疗效。然而，其在早期疾病围手术期的作用，特别是与局部消融疗法联合使用时，尚未得到探索。NIVOLEP试验旨在测试假设，即围手术期免疫治疗可以与IRE协同作用，通过增强抗肿瘤免疫反应来减少局部复发。 研究设计 NIVOLEP是一项在多个法国肝病中心进行的多中心2期临床试验。该研究招募了BCLC A期肝细胞癌且适合接受根治性不可逆电穿孔治疗的患者。治疗方案包括围手术期免疫治疗计划：在消融前给予两次新辅助纳武利尤单抗输注，随后进行根治性IRE，再进行十二次每月一次的辅助纳武利尤单抗输注。系统地获取基线和IRE过程中的肿瘤活检，以进行相关科学研究，考察肿瘤生物学和免疫反应。 主要终点是一年局部无复发生存率，定义为从IRE到首次记录的局部复发或任何原因导致的死亡的时间。次要终点包括新辅助治疗后的病理和影像学反应率、总生存率、安全性概况和生物标志物分析。意向治疗人群包括所有入组患者，而按方案分析则针对完成计划治疗疗程的患者。对肿瘤组织进行RNA测序和循环蛋白分析，以识别治疗反应的分子相关性。 研究人群 试验共招募了43名患者（平均年龄：71岁，88%男性），共有62个肝细胞癌结节，平均大小为30.0毫米。大多数患者（81%）患有基础肝硬化，反映了西方人群中HCC的典型流行病学特征。所有入组患者至少接受了1剂新辅助纳武利尤单抗。在队列中，35名患者进行了根治性IRE；其余8名患者因IRE程序失败（4名患者）、肝细胞癌进展（3名患者）或术前死亡（1名患者）而未接受消融。 结果 主要终点：局部无复发生存 NIVOLEP试验达到了其主要终点，一年局部无复发生存率为70.6%（95%置信区间：55.3%至85.9%）。这与历史对照组接受单用IRE治疗相比，显示出有意义的改善，后者在类似高危人群中的一年复发率通常超过50%。在意向治疗分析中，两年总生存率达到74.2%，表明联合方法在相当一部分患者中提供了持久的疾病控制。 新辅助免疫治疗后的反应率 一个重要发现是在消融前单独给予的新辅助纳武利尤单抗表现出活性。新辅助免疫治疗后的影像学评估显示24.2%的结节出现客观反应。更值得注意的是，IRE过程中切除或活检的肿瘤病理检查显示病理反应率为26.3%。这一发现表明，即使在没有直接肿瘤消融的情况下，免疫治疗也能诱导肿瘤细胞死亡，支持系统性免疫介导的抗肿瘤效应的概念。 免疫相关性和生物标志物分析 对新辅助纳武利尤单抗后获得的肿瘤组织进行RNA测序，结果显示与免疫激活一致的显著转录变化。富集的通路包括白细胞迁移、T细胞激活和CD8+ T淋巴细胞和B细胞的浸润。这些免疫特征与病理反应特别相关，表明在治疗前具有免疫易感性的肿瘤最有可能受益于联合方法。治疗期间的循环蛋白变化也与反应和局部复发结局相关，为患者分层提供了潜在的生物标志物。 安全性概况 围手术期纳武利尤单抗与IRE的联合治疗显示出可接受的安全性。归因于纳武利尤单抗的3级或4级不良事件发生在2名患者中。重要的是，1名患者的死亡被认为与纳武利尤单抗治疗有关，强调了在实施围手术期免疫治疗时需要仔细选择和监测患者。总体而言，治疗方案通常耐受良好，大多数不良事件使用标准方案即可管理。 专家评论 NIVOLEP试验是将免疫治疗整合到肝细胞癌根治性治疗范式中的开创性努力。新辅助纳武利尤单抗后的病理反应率超过25%尤其引人注目，因为它表明免疫检查点抑制可以在相当一部分早期疾病患者中诱导有意义的肿瘤消退。这一发现与新兴数据相符，即在其他实体瘤的新辅助免疫治疗试验中，尽管肝脏肿瘤微环境具有免疫抑制性质，但仍可以成功激活以产生有效的抗肿瘤反应。 相关科学发现为治疗效果提供了机制上的见解。响应肿瘤中T细胞激活通路和CD8+淋巴细胞浸润的丰富表明，新辅助纳武利尤单抗可以启动肿瘤微环境，增强免疫监视。当与可能进一步放大抗原释放和免疫激活的IRE联合使用时，这种多模式方法创造了多种互补的肿瘤控制机制。 在解释这些结果时，有几个局限性需要考虑。单臂设计没有对照组限制了与标准治疗的直接比较，尽管历史数据提供了背景。43名患者的样本量虽然适合2期研究，但不足以得出关于亚组效应的明确结论。观察到的治疗相关死亡强调了在实施围手术期免疫治疗时需要仔细向患者告知风险。此外，研究人群主要是老年男性，可能限制了其在更广泛人群中的推广性。 将围手术期免疫治疗整合到肝细胞癌治疗算法中代表了范式的转变，需要谨慎实施。未来的研究应探讨最佳的辅助治疗顺序和持续时间，确定患者选择的生物标志物，并评估结合额外免疫调节剂或局部区域治疗的组合方法。 结论 NIVOLEP...
毒性作为疗效的替代指标：HIMALAYA试验中免疫介导不良事件与生存的相关性
Posted in医学资讯 肿瘤

毒性作为疗效的替代指标：HIMALAYA试验中免疫介导不良事件与生存的相关性

引言：晚期肝细胞癌的演变 肝细胞癌（HCC）仍然是最难以治疗的恶性肿瘤之一，其特征是高死亡率和复杂的病理基础，通常涉及慢性肝病和肝硬化。十多年来，不可切除HCC的标准治疗仅限于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如索拉非尼。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现从根本上改变了治疗模式。HIMALAYA试验是一项全球III期研究，最近确立了STRIDE（单次Tremelimumab常规间隔Durvalumab）方案作为一线治疗的强大选择，显示出优于索拉非尼的总生存率（OS）。随着临床医生将这些发现纳入实践，一个关键问题出现了：免疫介导不良事件（imAEs）——检查点抑制的常见副作用——是否可以作为治疗效果的临床生物标志物？ HIMALAYA事后分析亮点 为了探讨毒性与疗效之间的关系，研究人员对HIMALAYA试验进行了事后分析。主要结论包括： 接受STRIDE方案治疗且至少经历一次imAE的患者在总生存率方面表现出数值上和统计学上的显著改善（HR 0.73），而未经历imAE的患者则没有。 这种与imAEs相关的生存获益在单独使用durvalumab治疗的患者中未观察到（HR 1.14），这表明CTLA-4和PD-L1联合使用的独特协同作用或免疫激活谱型。 大多数imAEs为低级别，可管理，并且通常在治疗开始后的前90天内发生。 无论是否发生imAE，长期生存都是可能的，但发生imAE的患者的36个月生存率似乎更高。 了解STRIDE方案和研究设计 STRIDE方案是一种新颖的方法，使用单次高剂量的抗CTLA-4抗体tremelimumab（300毫克）与定期剂量的抗PD-L1抗体durvalumab（每4周1500毫克）结合。该设计旨在最大限度地提高初始T细胞的启动和招募，同时减少长期CTLA-4抑制引起的慢性毒性。在HIMALAYA试验中，1,171名患者被随机分配到STRIDE组、durvalumab单药治疗组或索拉非尼组。 本研究的安全性分析集包括STRIDE组的388名参与者和durvalumab组的388名参与者。研究人员评估了imAEs的发生频率、时间和严重程度，并使用时间依赖协变量分析评估这些事件与总生存率之间的关联，从而减少了此类回顾性分析中常见的“保证时间偏倚”。 关键发现：imAE发生率与生存相关性 发生率和严重程度 在STRIDE组中，35.8%（139/388）的参与者经历了imAEs。相比之下，durvalumab单药治疗组中只有16.5%（64/388）的参与者经历了imAEs。这一差异突显了添加tremelimumab后增加的免疫活性。大多数事件为1级或2级，最常见的类别是内分泌事件（STRIDE组为16.5%），其次是皮肤和胃肠道事件。严重的imAEs（3级或以上）相对较少见，强调了STRIDE方案的可控安全性。 总生存结果 最显著的发现是STRIDE组的总生存率（OS）的风险比（HR）。经历imAEs的患者的HR为0.73（95% CI: 0.56-0.95），而未经历imAEs的患者则为1.00。STRIDE组imAEs患者的36个月OS率为36.2%，明显高于非imAEs组的27.7%。有趣的是，这种相关性在durvalumab单药治疗中并未观察到，其中HR为1.14（95% CI: 0.82-1.57），这表明imAE的存在并不是所有ICI疗法在HCC中的普遍预后指标。 时间模式 时间分析显示，大多数imAEs（约75%）发生在治疗开始后的前3个月内。这一早期发生对于临床监测尤为重要。如果患者早期出现轻微的内分泌或皮肤反应，这不仅是一个需要管理的副作用，还可能是免疫系统对治疗强烈反应的一个潜在信号。 专家评论：机制见解和临床意义 imAEs与生存改善之间的关联在其他实体瘤中也有报道，如黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。主流假设是，imAEs是非特异性免疫系统强烈激活的表现。当免疫检查点（CTLA-4和PD-L1）被阻断时，免疫系统的“刹车”被解除，允许T细胞攻击肿瘤细胞，偶尔也会攻击健康组织。在HCC中，由于慢性炎症导致的肝脏环境通常是免疫抑制的，STRIDE方案触发这种全身免疫反应的能力似乎与其抗肿瘤效果相关。 然而，需要注意的是，缺乏imAE并不意味着治疗失败。HIMALAYA数据显示，相当一部分未经历imAEs的患者仍实现了长期生存。因此，当发生imAE时，应将其视为积极的预后指标，但其缺乏不应成为过早停止或降级治疗的理由。 从卫生政策和临床管理的角度来看，这些结果强化了需要专业的多学科团队来管理接受ICI治疗的患者。早期检测内分泌或肝imAEs至关重要，以确保这些事件保持低级别且可管理，无需永久停用延长生命的STRIDE方案。 结论：STRIDE向前迈出的一步 HIMALAYA试验的事后分析提供了强有力的证据，证明STRIDE方案的临床效益与其免疫活性有关。通过显示imAEs与STRIDE组死亡风险降低27%相关，该研究为临床医生提供了一个有价值的预后洞察。这些发现继续支持将tremelimumab和durvalumab作为不可切除HCC的一线标准治疗，提供了可控毒性和显著生存潜力的良好平衡。...
仑伐替尼作为晚期肝细胞癌在阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后的有希望的二线疗法：多中心II期试验的见解
Posted in医学资讯 肿瘤

仑伐替尼作为晚期肝细胞癌在阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后的有希望的二线疗法：多中心II期试验的见解

亮点 仑伐替尼在晚期肝细胞癌（HCC）患者中，经过一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-bev）治疗进展后，中位无进展生存期为5.4个月，超过了预设的主要终点。 客观缓解率为14.0%，疾病控制率高达82.0%，中位缓解持续时间为9.4个月，显示了持久的临床获益。 仑伐替尼的安全性与既往研究一致，可管理的毒性包括腹泻、甲状腺功能减退和厌食；3级及以上不良事件发生在46%的患者中。 这项多中心、前瞻性研究首次提供了坚实的临床证据，支持仑伐替尼作为不可切除HCC在atezo-bev治疗失败后的可行二线治疗选择。 研究背景 肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，不可切除的疾病治疗选择有限。免疫疗法与抗血管生成药物的结合，特别是阿特珠单抗（一种抗PD-L1单克隆抗体）联合贝伐珠单抗（一种抗VEGF单克隆抗体），已确立了新的标准一线治疗方案，改善了不可切除HCC（uHCC）的生存结果。尽管取得了这一进展，但疾病进展几乎是不可避免的，而在atezo-bev治疗进展后的最佳治疗策略尚未明确。 在atezo-bev治疗失败后的二线治疗缺乏前瞻性证据，而免疫治疗前时代批准的药物（如索拉非尼或瑞戈非尼）在此设置中的疗效和安全性尚不清楚。仑伐替尼是一种强效的多激酶抑制剂，靶向VEGF受体和其他涉及肿瘤血管生成和增殖的激酶，在一线HCC治疗中显示出不劣于索拉非尼的效果，但在atezo-bev进展后的角色一直不明确。 这一临床空白突显了在免疫检查点抑制剂和抗血管生成组合疗法进展后评估系统治疗的迫切需要。 研究设计 这项研究者发起的多中心、II期、单臂试验（KCSG HB23-04）纳入了50名不可切除HCC患者，这些患者在接受一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后出现影像学进展。招募工作于2023年8月至2024年5月在13个中心进行。 主要纳入标准包括确诊的uHCC、经证实的atezo-bev治疗后疾病进展、足够的器官功能和东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态一般为0-1。患者接受仑伐替尼治疗，体重≥60公斤者每日12毫克，体重<60公斤者每日8毫克，口服直至疾病进展或无法耐受的毒性。 研究的主要终点是由RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和治疗相关安全性。 关键发现 患者的中位年龄为66岁，72%的患者表现为病毒相关HCC（主要是乙型或丙型肝炎感染）。先前atezo-bev治疗的中位进展时间为6.5个月。 在中位随访12.6个月时，仑伐替尼的中位PFS为5.4个月（95%置信区间[CI] 4.2至7.1个月），超过了预设的目标>4.5个月。中位OS达到9.8个月（95% CI 8.1个月至未达到）。ORR为14.0%，包括部分缓解；同时，DCR高达82.0%，显示了疾病稳定化的获益。应答者的中位缓解持续时间为9.4个月。 亚组分析发现生存结果与仑伐替尼治疗后肿瘤应答相关，但不受HCC病因或对一线atezo-bev治疗的反应持续时间的显著影响。 关于安全性，常见的不良事件（AEs）包括腹泻（42%）、甲状腺功能减退（32%）和厌食（30%）。3级或更高级别的AEs发生在46%的患者中，与仑伐替尼已知的安全性一致。没有出现新的安全信号。毒性通常通过剂量调整和支持性护理来管理。 专家评论 这项多中心、前瞻性的研究对于定义atezo-bev治疗失败后的uHCC治疗格局至关重要。虽然免疫检查点抑制剂与VEGF定向疗法的联合治疗已经重塑了一线管理，但很少有数据直接指导后续治疗选择。仑伐替尼在这里的表现，展示了具有临床意义的PFS、持久的应答和与既往研究一致的安全性，支持其纳入二线实践。 尽管该研究是单臂且非比较性的，但多中心设计和明确定义的终点增强了研究结果的有效性。先前atezo-bev治疗的相对较短的中位PFS表明，即使在看似侵袭性疾病中，仑伐替尼也可能提供额外的获益。HCC病因对疗效的影响不大，扩大了其在病毒性和非病毒性疾病中的适用范围。 未来的研究应评估联合治疗方法、潜在的序贯策略和预测应答的生物标志物，以优化免疫治疗后的治疗选择。此外，与替代二线药物的比较试验将巩固标准治疗。 结论 KCSG HB23-04试验首次提供了支持仑伐替尼作为晚期不可切除HCC患者在一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展后的有效且可耐受的二线选择的前瞻性证据。通过达到PFS的主要终点并展示令人鼓舞的总生存期和应答结果，仑伐替尼成为临床证据有限的情况下有价值的治疗策略。其可管理的安全性促进了临床应用。本研究重要地指导了管理HCC的临床医生将仑伐替尼整合到免疫治疗失败后的治疗算法中，并为未来的试验奠定了基础，以优化序贯治疗模式。...
循环甲基化 SEPT9：肝硬化患者肝细胞癌早检的新型生物标志物
Posted in临床进展 医学资讯 病理与检验 肿瘤 胃肠病学

循环甲基化 SEPT9：肝硬化患者肝细胞癌早检的新型生物标志物

要点 循环甲基化 SEPT9 在肝硬化患者肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）检出方面，相较于单独使用甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）具有更优的诊断准确性。 将甲基化 SEPT9 与 AFP 联合应用，可显著提高早期（巴塞罗那临床肝癌分期〔Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC〕0-A期）HCC 的检出敏感度，其敏感度较单独使用 AFP 提高 3.2 倍。 采用分层生物标志物策略（求并以提高敏感度，求交以提高特异度），可根据临床目的制定个体化诊断路径，在早期发现与确诊特异性之间实现优化。 该生物标志物组合有望弥补当前监测中的空白，促进更早实施根治性干预，并改善患者结局。 背景 肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的重要原因之一，且多发生于肝硬化基础上。当前标准监测方案通常采用超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测，但其敏感度并不理想，尤其在早期 HCC（BCLC 0-A期）中的检出能力有限。由于早期发现对预后具有决定性影响，可扩大根治性治疗选择，因此提升监测手段仍是尚未满足的临床需求。 尽管 AFP 应用广泛，但其敏感度有限且存在假阳性，限制了单独应用价值。近年来，液体活检技术的发展已识别出多种具有肿瘤检测潜力的循环 DNA 甲基化标志物。其中，甲基化 SEPT9（septin...