「肝细胞癌」的搜索结果

手术与射频消融治疗小肝细胞癌：来自SURF-RCT和SURF-Cohort试验的见解

By MedXY 2025年8月7日

亮点 SURF-RCT是迄今为止最大的直接比较手术与射频消融（RFA）治疗小肝细胞癌（HCC）的随机对照试验。手术与RFA在5年总生存率或无复发生存率方面没有显著差异。手术组严重不良事件的发生率较高，但两种治疗方法总体上都是安全有效的。研究结果支持RFA作为手术的微创、首选替代疗法，适用于小HCC患者。研究背景及疾病负担 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。早期HCC，通常定义为直径≤3厘米且最多三个结节的肿瘤，提供了治愈干预的机会。外科切除和经皮消融，特别是射频消融（RFA），是主要的治愈手段。然而，对于小的、孤立的肿瘤，最佳的一线治疗方案仍存在争议。传统上，手术被视为金标准，但RFA具有侵入性较小、耐受性更好的优点，尤其是在肝功能受损的患者中。以往的研究因回顾性设计、选择偏差或样本量不足而受到限制，强调了需要强有力的证据。研究设计 SURF-RCT（手术与射频消融治疗小肝细胞癌——随机对照试验）于2009年至2015年间在日本49个机构进行。纳入标准包括最大直径≤3厘米且≤3个HCC结节的成人患者，无大血管侵犯或肝外扩散。患者被随机分配到手术组或RFA组，主要终点为总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。同时，符合主试验条件但拒绝随机化的患者被纳入非随机前瞻性观察队列（SURF-Cohort），并根据患者和医生的偏好分配到手术组或RFA组。这种设计允许在随机和真实世界临床环境中评估疗效。关键发现 SURF-RCT 结果共有302名患者被随机分组（手术组n=150，RFA组n=152）。基线人群平衡良好；90%的患者为单发HCC，约65%的肿瘤≤2厘米。中位随访时间未具体说明，但报告了5年结局。 – 5年总生存率（OS）: – 手术组：74.6% – RFA组：70.4% – 风险比（HR）：0.96（调整后P=0.84） – 5年无复发生存率（RFS）: – 手术组：42.9% – RFA组：42.7% – HR：0.90（调整后P=0.84）...

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肝细胞癌试验中的非比例风险：提高期中分析准确性

By MedXY 2025年10月28日

引言尽管系统性治疗取得了进展，肝细胞癌 (HCC) 仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。基于免疫疗法的治疗改变了治疗格局，但其独特的生存动态对传统的临床试验方法提出了挑战。特别是，传统生存分析中假设的比例风险 (PH) 经常被违反，导致研究组之间的非比例风险 (NPH)。这导致关键的 III 期试验的期中分析 (IA) 和最终分析 (FA) 出现差异。解决 NPH 对正确解释试验数据、准确评估疗效以及合理的监管和临床决策至关重要。背景与疾病负担 肝细胞癌在全球癌症负担中占有重要地位，通常在晚期才被诊断出来，需要进行系统性治疗。过去十年，免疫检查点抑制剂和联合免疫疗法引入了持久的反应，但也带来了复杂的生存模式，这些模式无法通过经典的比例风险模型充分捕捉。随机对照试验 (RCT) 中广泛使用的标准对数秩检验和 Cox 比例风险回归假设在整个时间内的风险比 (HR) 保持一致。当这一假设被违反时，统计推断可能具有误导性，导致试验提前终止或疗效结论不准确。研究设计与方法这项关键综述分析了 2008 年至 2024 年间进行的 20...

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肝细胞癌精准医学进展：机器学习影像组学模型在预测免疫治疗结果方面超越临床生物标志物

By MedXY 2025年9月27日

亮点本研究证明，基于机器学习的影像组学模型结合临床数据，在预测肝细胞癌（HCC）患者接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗免疫治疗的生存率和反应方面，优于已建立的临床生物标志物如BCLC分期和ALBI分级。整合模型能够准确地将患者分为高风险和低风险组，这些组在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和免疫检查点抑制剂反应率方面有显著差异，并在独立国际队列中得到验证。研究背景与疾病负担 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常在晚期才被诊断出来，使得根治性治疗选择有限。阿特珠单抗加贝伐珠单抗（A/B）已成为不可切除HCC的一线免疫治疗方案，相比以往的标准治疗改善了临床结果。然而，只有少数患者对这种组合疗法有良好反应，突显了迫切需要稳健的预后和预测生物标志物来指导个性化治疗决策。目前的临床生物标志物，包括BCLC分期和ALBI分级，在预测该设置下的免疫治疗反应和生存结果方面的准确性有限。影像组学——从常规影像中提取大量定量特征——结合先进的机器学习技术，提供了一种有前景的方法，可以在不进行额外侵入性操作的情况下捕捉肿瘤异质性和宿主因素，从而改善结果预测。研究设计这项多中心回顾性研究包括152名在伦敦帝国理工学院（ICL）和巴黎公立医院集团（AP-HP）接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的不可切除HCC患者。使用治疗前的计算机断层扫描（CT）图像进行分析。采用深度学习模型进行全肝自动分割，实现标准化的影像组学特征提取。这些影像组学特征与临床变量结合，开发出用于预测免疫治疗开始后12个月死亡率的预测模型。评估了七种机器学习算法和十三种特征选择方法，以确定在ICL训练队列中的最佳预测模型。K均值聚类将患者分为高风险和低风险组。然后在AP-HP独立队列中验证模型性能。主要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和免疫检查点抑制剂反应率。关键发现整合的影像组学-临床模型显著优于传统的临床生物标志物。在ICL训练队列中，该模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.89（95% CI 0.75–0.99），而BCLC分期为0.61，ALBI分级为0.48（两者p < 0.001）。在独立的AP-HP队列中验证时，模型表现出稳健的预测能力，AUC为0.75（95% CI 0.64–0.85）。模型分层的高风险组在两个队列中的中位OS明显短于低风险组（ICL：5.6 vs. 28.2个月，AP-HP：5.8 vs. 15.7个月，p < 0.001）。同样，高风险患者的无进展生存期较短（ICL：2.4 vs. 14.6个月，p < 0.001；AP-HP：2.1 vs. 6.1个月，p = 0.046）。此外，低风险患者的免疫检查点抑制剂反应率显著高于高风险患者（35.6%...

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围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼可提高高危可切除肝细胞癌的无事件生存率

By MedXY 2025年10月30日

...在预先指定的中期分析中，中位随访时间为21.3个月，围手术期组与单独手术组相比显示出显著的改善。研究者评估的中位EFS显著延长至42.1个月，而对照组为19.4个月（风险比[HR]，0.59；95%置信区间[CI]，0.41–0.85；P=0.004）。虽然显著性边界0.015勉强未达到，但P值仍表明对干预措施有强烈的统计学证据支持。盲态独立审查证实了研究者的评估结果，HR为0.63（95% CI，0.44–0.90），证实了生存获益的稳健性。重要的是，围手术期组的MPR率显著更高，35.1%的患者达到MPR，而手术组仅为7.5%（P<.001）。尽管罕见，但在接受联合治疗的患者中，有3.4%达到了病理完全缓解。总体生存数据尚不成熟，目前仅记录了39例事件，无法得出生存获益的明确结论。安全性分析显示，接受卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼治疗的患者中有37.6%发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。这些毒性与已知的免疫检查点抑制剂和VEGFR2抑制剂的副作用一致，并被认为在围手术期环境中是可以管理的。专家评论 CARES-009试验在中高复发风险可切除HCC的围手术期管理方面取得了显著进展。EFS的改善和较高的MPR率表明，除手术外，有意义的肿瘤控制效果，突显了新辅助加辅助免疫靶向联合治疗的潜力。从机制角度来看，卡瑞利珠单抗的PD-1阻断可能重新激活肿瘤微环境中的耗竭T细胞，促进免疫介导的肿瘤清除，而瑞戈非尼的VEGFR2抑制不仅破坏血管生成，还可能使肿瘤血管正常化，增强免疫细胞的浸润。这种双重效应可能是病理反应和生存结局协同影响的基础。然而，某些局限性需要考虑。相对较短的中位随访时间要求在解释长期有效性和安全性时保持谨慎。此外，还需进一步研究以验证该方法在乙型肝炎病毒相关HCC以外的人群和不同病因背景下的普遍适用性。最后，总体生存数据的成熟和生活质量评估将是全面定义该治疗方法价值的关键。结论 3期CARES-009试验提供了令人信服的证据，证明与单独手术相比，围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼显著改善了中高复发风险可切除HCC患者的无事件生存率和主要病理反应率。这些发现支持将围手术期免疫疗法加靶向治疗纳入选定患者的治疗范式，有可能改变高危可切除HCC的管理方式。未来的研究方向包括对总体生存率进行更长时间的随访、在更广泛的人群中进行评估以及探索基于生物标志物的策略以个性化围手术期干预。资助和临床试验 CARES-009试验由研究者与开发卡瑞利珠单抗和瑞戈非尼的制药合作伙伴共同赞助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04521153。参考文献 1. 周J等。围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼对比单独手术用于中高复发风险可切除肝细胞癌：3期CARES-009试验。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会（2025年10月17-21日）上发表。摘要#1470O。 2. Llovet JM等。肝细胞癌。Nat Rev Dis Primers. 2021年2月25日；7(1):6。 3. Finn RS等。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌。N Engl J Med. 2020年5月14日；382(20):1894-1905。...

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小肝细胞癌的手术与射频消融：来自SURF试验的见解

By MedXY 2025年8月7日

...R, Shiina S, Fujishiro M, Matsuyama Y, Omata M, Kokudo N. 手术与消融治疗肝细胞癌：一项随机对照试验（SURF-RCT试验）和一项非随机前瞻性观察试验（SURF-Cohort试验）。J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2628-2638. doi: 10.1200/JCO-24-02030. Epub 2025 Jun 24. PMID: 40554738. 欧洲肝脏研究协会（EASL）。EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理。J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. 美国肝脏研究协会（AASLD）。AASLD实践指南：肝细胞癌的管理。Hepatology....

专业临床进展医学资讯肿瘤

特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗：HEPATORCH III期试验结果

By MedXY 2025年8月2日

亮点与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期肝细胞癌（HCC）中显著改善了无进展生存期和总生存期。该联合治疗方案的安全性可管理，3-4级不良事件的发生率与索拉非尼相当。该方案现已在中国获批，扩大了晚期HCC的一线治疗选择。研究背景及疾病负担 肝细胞癌（HCC）是全球主要的健康挑战之一，位居第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。HCC的高发病率和死亡率在东亚尤为明显，乙型和丙型肝炎的高发率是主要原因。尽管免疫检查点抑制剂和抗血管生成疗法的引入，晚期HCC的一线治疗仍存在显著未满足的需求，这主要由有限的可及性、成本、保险覆盖范围和地区监管批准驱动。多激酶抑制剂索拉非尼已作为标准治疗超过十年，但其生存获益有限。PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合使用显示出前景，促使需要在不同患者群体中进行稳健的比较疗效和安全性数据。研究设计 HEPATORCH试验（ClinicalTrials.gov: NCT04723004）是一项在中国大陆、台湾和新加坡的57家医院进行的随机、开放标签III期研究。符合条件的患者年龄为18-75岁，既往未经治疗的不可切除或转移性HCC，ECOG体能状态评分为0或1。参与者以1:1的比例随机分配接受特瑞普利单抗（240 mg IV 每3周一次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg IV 每3周一次）或索拉非尼（400 mg 口服每日两次）。分层因素包括大血管侵犯或肝外扩散的存在、ECOG状态和局部区域治疗史。共同主要终点是根据独立评审RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有接受治疗的患者均进行了安全性评估。关键发现共有326名患者被随机分配（162名接受特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗；164名接受索拉非尼）。联合治疗组的中位年龄为58岁，索拉非尼组为56岁；87%的患者为男性。在中位随访9.4个月时，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组在无进展生存期方面表现出统计学显著改善：中位PFS：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组为5.8个月（95% CI 4.6–7.2），索拉非尼组为4.0个月（2.8–4.2）风险比（HR）：0.69（95% CI 0.53–0.91），p=0.0086 对于总生存期，中位随访16.4个月的结果也支持联合治疗组：中位OS：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组为20.0个月（95% CI...

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阿特珠单抗-贝伐珠单抗在一线晚期肝细胞癌中提供最佳生存与生活质量平衡

By MedXY 2025年12月14日

亮点 – 对九项3期临床试验（n=6,425）进行的贝叶斯网络荟萃分析评估了不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）一线系统治疗中患者报告的健康相关生活质量（HR-QoL）恶化时间。 – 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在维持全球健康/生活质量及多个HCC特异性症状方面排名最高；当与总生存期结合时，它在所有评估项目中提供了最佳的综合配置文件。 – 结果支持将HR-QoL纳入一线治疗选择，并呼吁尽可能标准化收集患者报告结局（PRO）并进行头对头比较。背景晚期肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。过去十年来，一线系统治疗选择已从索拉非尼扩展到包括酪氨酸激酶抑制剂（如仑伐替尼）和多种免疫组合疗法（例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合替米莫单抗）。总生存期（OS）仍然是注册试验的主要终点，但健康相关的生活质量（HR-QoL）和症状控制是直接影响日常功能、耐受性和治疗价值的重要患者中心结果。研究设计 Celsa等人的研究（《美国医学会杂志·肿瘤学》，2025年10月）对比较酪氨酸激酶抑制剂单药治疗和基于免疫检查点抑制剂的方案在一线不可切除/晚期HCC中的3期随机临床试验进行了系统回顾和贝叶斯网络荟萃分析。文献检索涵盖了截至2024年11月的MEDLINE、CENTRAL和Scopus数据库，并包括主要肿瘤学会议（2020-2024年）的会议摘要。纳入标准要求3期随机试验包含一线HCC人群，并报告由EORTC QLQ-C30和疾病特异性HCC18模块测量的HR-QoL领域恶化时间（TTD）。两名审稿人独立选择研究并提取数据。使用Cochrane工具评估偏倚风险；贝叶斯网络荟萃分析以索拉非尼作为共同对照。HR-QoL项目的治疗排名用累积排名曲面下面积（SUCRA）表示。作者还整合了HR-QoL排名与OS，以评估综合患者中心效益。关键发现九项报告HR-QoL的随机临床试验符合纳入标准，共涉及6,425名患者的七项生活质量指标。主要发现如下： – 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在延缓全球健康状况/生活质量恶化（SUCRA 85%）、腹胀（95%）、黄疸（89%）和疼痛（86%）方面具有最高的概率，优于网络中的其他可用一线治疗选项。 – 当作者将HR-QoL的SUCRA排名与总生存期结合时，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在所有评估的生活质量指标中始终优于其他方案，提供了最有利的综合配置文件。 SUCRA排名解释 SUCRA提供了一种概率排名，总结了特定治疗成为最佳（或最佳之一）的可能性。在本分析中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的高SUCRA值表明，在评估的方案中，它最一致地延迟了全球生活质量及QLQ-C30/HCC18仪器报告的常见HCC症状的恶化。临床和安全性背景这些HR-QoL优势应结合已知的疗效和安全性特征进行解读。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在IMbrave150试验中（Finn等人，《新英格兰医学杂志》，2020年）显示出比索拉非尼更长的总生存期和无进展生存期（PFS），这有助于确立其作为标准一线治疗的地位。然而，贝伐珠单抗与出血风险相关（尤其是食管静脉曲张），建议进行仔细的术前内镜评估。免疫相关不良事件也可能影响生活质量，必须主动管理。优势 – 分析整合了患者报告结局（PRO）与生存期，提供了超越单独OS的患者中心综合视角。 – 使用贝叶斯网络允许尽管缺乏头对头试验，仍能间接比较多种方案。 –...

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仑伐替尼作为晚期肝细胞癌在阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后的有希望的二线疗法：多中心II期试验的见解

By MedXY 2025年10月28日

亮点仑伐替尼在晚期肝细胞癌（HCC）患者中，经过一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-bev）治疗进展后，中位无进展生存期为5.4个月，超过了预设的主要终点。客观缓解率为14.0%，疾病控制率高达82.0%，中位缓解持续时间为9.4个月，显示了持久的临床获益。仑伐替尼的安全性与既往研究一致，可管理的毒性包括腹泻、甲状腺功能减退和厌食；3级及以上不良事件发生在46%的患者中。这项多中心、前瞻性研究首次提供了坚实的临床证据，支持仑伐替尼作为不可切除HCC在atezo-bev治疗失败后的可行二线治疗选择。研究背景 肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，不可切除的疾病治疗选择有限。免疫疗法与抗血管生成药物的结合，特别是阿特珠单抗（一种抗PD-L1单克隆抗体）联合贝伐珠单抗（一种抗VEGF单克隆抗体），已确立了新的标准一线治疗方案，改善了不可切除HCC（uHCC）的生存结果。尽管取得了这一进展，但疾病进展几乎是不可避免的，而在atezo-bev治疗进展后的最佳治疗策略尚未明确。在atezo-bev治疗失败后的二线治疗缺乏前瞻性证据，而免疫治疗前时代批准的药物（如索拉非尼或瑞戈非尼）在此设置中的疗效和安全性尚不清楚。仑伐替尼是一种强效的多激酶抑制剂，靶向VEGF受体和其他涉及肿瘤血管生成和增殖的激酶，在一线HCC治疗中显示出不劣于索拉非尼的效果，但在atezo-bev进展后的角色一直不明确。这一临床空白突显了在免疫检查点抑制剂和抗血管生成组合疗法进展后评估系统治疗的迫切需要。研究设计这项研究者发起的多中心、II期、单臂试验（KCSG HB23-04）纳入了50名不可切除HCC患者，这些患者在接受一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后出现影像学进展。招募工作于2023年8月至2024年5月在13个中心进行。主要纳入标准包括确诊的uHCC、经证实的atezo-bev治疗后疾病进展、足够的器官功能和东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态一般为0-1。患者接受仑伐替尼治疗，体重≥60公斤者每日12毫克，体重<60公斤者每日8毫克，口服直至疾病进展或无法耐受的毒性。研究的主要终点是由RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和治疗相关安全性。关键发现患者的中位年龄为66岁，72%的患者表现为病毒相关HCC（主要是乙型或丙型肝炎感染）。先前atezo-bev治疗的中位进展时间为6.5个月。在中位随访12.6个月时，仑伐替尼的中位PFS为5.4个月（95%置信区间[CI] 4.2至7.1个月），超过了预设的目标>4.5个月。中位OS达到9.8个月（95% CI 8.1个月至未达到）。ORR为14.0%，包括部分缓解；同时，DCR高达82.0%，显示了疾病稳定化的获益。应答者的中位缓解持续时间为9.4个月。亚组分析发现生存结果与仑伐替尼治疗后肿瘤应答相关，但不受HCC病因或对一线atezo-bev治疗的反应持续时间的显著影响。关于安全性，常见的不良事件（AEs）包括腹泻（42%）、甲状腺功能减退（32%）和厌食（30%）。3级或更高级别的AEs发生在46%的患者中，与仑伐替尼已知的安全性一致。没有出现新的安全信号。毒性通常通过剂量调整和支持性护理来管理。专家评论这项多中心、前瞻性的研究对于定义atezo-bev治疗失败后的uHCC治疗格局至关重要。虽然免疫检查点抑制剂与VEGF定向疗法的联合治疗已经重塑了一线管理，但很少有数据直接指导后续治疗选择。仑伐替尼在这里的表现，展示了具有临床意义的PFS、持久的应答和与既往研究一致的安全性，支持其纳入二线实践。尽管该研究是单臂且非比较性的，但多中心设计和明确定义的终点增强了研究结果的有效性。先前atezo-bev治疗的相对较短的中位PFS表明，即使在看似侵袭性疾病中，仑伐替尼也可能提供额外的获益。HCC病因对疗效的影响不大，扩大了其在病毒性和非病毒性疾病中的适用范围。未来的研究应评估联合治疗方法、潜在的序贯策略和预测应答的生物标志物，以优化免疫治疗后的治疗选择。此外，与替代二线药物的比较试验将巩固标准治疗。结论 KCSG HB23-04试验首次提供了支持仑伐替尼作为晚期不可切除HCC患者在一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展后的有效且可耐受的二线选择的前瞻性证据。通过达到PFS的主要终点并展示令人鼓舞的总生存期和应答结果，仑伐替尼成为临床证据有限的情况下有价值的治疗策略。其可管理的安全性促进了临床应用。本研究重要地指导了管理HCC的临床医生将仑伐替尼整合到免疫治疗失败后的治疗算法中，并为未来的试验奠定了基础，以优化序贯治疗模式。...

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纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为可切除肝细胞癌的新辅助治疗：长期结果和免疫学生物标志物

By MedXY 2025年10月28日

引言 肝细胞癌（HCC）仍然是全球重要的健康挑战之一，是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术技术和局部治疗方法取得了进展，但HCC患者的长期生存率，尤其是晚期或大肿瘤患者，仍不理想。免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗程序性死亡-1（PD-1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体，已经彻底改变了晚期HCC的系统治疗，使部分患者获得持久的反应。然而，ICIs作为潜在可切除HCC的新辅助或围手术期治疗的作用仍在积极研究中。在此背景下，林等人的最新研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在潜在可切除HCC患者中的长期疗效和免疫学生物标志物，推进了我们对联合免疫治疗如何改善手术结果和长期生存的理解。研究背景目前HCC的治疗范式强调早期疾病的肝脏切除或移植，但许多患者因肿瘤大小、多灶性或肝功能问题而无法立即进行手术。新辅助全身治疗旨在降期肿瘤以促进根治性切除和/或消除微转移。虽然索拉非尼和其他激酶抑制剂在新辅助治疗中的效果有限，但ICIs在HCC中显示出令人鼓舞的反应率。纳武利尤单抗（抗PD-1）和伊匹木单抗（抗CTLA-4）的组合利用互补的免疫机制，可能增加抗肿瘤疗效。然而，关于其新辅助使用长期结果和预测生物标志物的数据仍然很少。干扰素-γ特征和三级淋巴结构（TLS）等生物标志物可能有助于识别应答者并阐明获益机制。研究设计和方法这项前瞻性单臂临床研究招募了43名被诊断为潜在可切除HCC的患者（37名男性，6名女性；主要是病毒性病因）。患者每三周接受一次静脉注射纳武利尤单抗3 mg/kg加上伊匹木单抗1 mg/kg。在两个和四个治疗周期后，通过影像学和病理学评估标准严格评估肿瘤反应。新辅助治疗后，患者根据临床方案进行根治性手术或替代标准治疗。收集治疗前后的连续肿瘤活检和外周血样本，进行基因组、转录组和免疫细胞谱型分析，包括结合高级深度学习算法的光谱流式细胞术，以表征T细胞表型。主要发现和临床结果在接受治疗的队列中，24名患者进行了手术，其中8名患者观察到显著的主要病理反应（定义为>90%的肿瘤坏死）。值得注意的是，中位肿瘤直径为8.7厘米，反映了大多数肿瘤较大的队列。中位随访4年后，无进展生存率（PFS）估计为44%（95% CI，28-59%），总生存率（OS）为60%（95% CI，42-74%），表明这种新辅助方法具有有希望的长期益处。安全性可控，与已知的检查点抑制相关的免疫相关不良事件一致；未报告意外毒性。重要的是，新辅助治疗不妨碍手术，支持其在潜在可切除患者中的可行性。生物标志物分析显示，切除肿瘤内升高的干扰素-γ和TLS基因特征与客观反应显著相关，突显了适应性抗肿瘤免疫的作用。从机制上讲，小鼠肝癌模型证实了B细胞和TLS形成的重要性，因为B细胞耗竭会取消抗PD-1加抗CTLA-4治疗的抗肿瘤功效。外周血分析显示，基线和治疗后的T细胞激活和耗竭表型与临床结果相关，强调了基于血液的免疫谱型在预测应答和生存方面的潜力。这些发现共同表明，免疫治疗诱导的TLS发展可能增强抗肿瘤免疫反应，代表了临床获益的生物标志物和机制相关性。专家评论这项研究提供了初步证据，支持在大型或边缘可切除HCC中使用ICIs联合治疗作为新辅助治疗。显著的病理反应率和4年生存数据标志着范式的转变，可能扩展高风险肿瘤患者的治疗选择。虽然单臂设计和较小的样本量限制了最终结论，但分子和免疫学生物标志物的整合增强了机制理解，并指导未来的精准方法。TLS作为有效抗肿瘤免疫的标志，在其他实体瘤中也得到了类似的发现，强调了B细胞介导的免疫协调的重要性。通过前沿流式细胞术和机器学习进行外周血T细胞评估，为非侵入性应答监测和患者分层提供了有希望的途径。然而，需要随机对照试验比较新辅助免疫治疗加手术与单独手术或其他全身治疗方案，以验证这些令人鼓舞的结果。考虑肝功能、病毒状态和HCC异质性将是优化免疫治疗策略的关键。结论纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合作为潜在可切除HCC的新辅助治疗，展示了可行且有前景的策略，实现了有意义的病理反应和有利的长期生存结果。生物标志物分析确定干扰素-γ信号传导和三级淋巴结构是应答的关键相关因素，提供了临床获益背后的免疫生物学见解，并指导个性化治疗。这项工作为未来将免疫治疗整合到根治性意图的肝癌管理中的临床试验奠定了重要基础，旨在改善患者预后。资金和临床试验注册该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03510871。主要出版物中未详细说明资金来源。参考文献林玉静，欧德良，苏雅云，许春莉，谢朝芬，柯秉松，陈思成，王宏伟，王家宏，吴永明，曾一民，李文才，周世成，陈天威，邱朝峰，林士轩，谢长弘，李昌诚，沈宇生，程亚伦，陈立田，许晨。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于潜在可切除肝细胞癌：长期疗效和生物标志物探索。《肝脏病学杂志》。2025年9月17日：S0168-8278(25)02471-7。doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.035。Epub提前出版。PMID: 40972843。...

医学资讯肿瘤胃肠病学

揭示DARS1：通过SAGA-MYC信号通路驱动肝细胞癌侵袭性的双重作用机制

By MedXY 2026年3月8日

引言：肝细胞癌研究领域的演变 肝细胞癌（HCC）仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，其特点是高复发率和晚期患者的有限治疗选择。尽管传统的基因组学和转录组学研究已经确定了几个关键的肝癌发生驱动因素，但代谢酶在癌症进展中的功能复杂性才刚刚开始被理解。其中，氨酰-tRNA合成酶（ARSs），传统上以其在蛋白质翻译中的经典作用而闻名，正逐渐成为细胞稳态和致癌转化的多面调节因子。赫尔曼-桑切斯等人在《肝脏病学》（2026年）发表的一项开创性研究表明，天冬氨酰-tRNA合成酶1（DARS1）在HCC中起着关键作用。研究显示，DARS1不仅促进蛋白质合成，还通过一种非经典的核机制重塑HCC蛋白组并驱动侵袭性，涉及SAGA-MYC信号轴。研究亮点 – DARS1在HCC组织中显著过表达，并可在患者血浆中检测到，表明其作为无创液体活检生物标志物的潜力。 – 除了在胞质中的翻译作用外，DARS1易位到细胞核，与SAGA转录共激活复合物相互作用。 – DARS1的调节直接影响MYC的稳定性和活性；其耗竭可诱导衰老并损害癌干细胞特性。 – 研究发现了一种独特的“蛋白组重塑”效应，即DARS1过表达特异性地富集参与肿瘤进展的高天冬氨酸含量蛋白。背景：HCC未满足的需求及天冬氨酸代谢的作用天冬氨酸代谢在HCC中经常改变，以满足快速增殖细胞的高生物合成需求。作为负责将tRNA充电为天冬氨酸的酶，DARS1处于这种代谢重编程的核心。然而，直到现在，DARS1对HCC发病机制的贡献——超出其基本代谢功能——在很大程度上仍未得到探索。鉴于识别可靠的生物标志物和针对侵袭性HCC亚型的治疗靶点的临床挑战，研究DARS1的临床和功能意义代表了一个重要的进展步骤。研究设计和方法研究人员采用了一种全面的多组学方法来评估DARS1。该研究利用了：临床验证分析HCC患者匹配的肿瘤和非肿瘤组织中的DARS1表达，并辅以大规模的计算机队列（如TCGA）和血浆样本进行生物标志物评估。功能表征使用多种肝癌细胞系进行体外实验，包括基因敲低（siRNA/shRNA）或药理学调节DARS1。团队特别关注侵袭性参数，包括细胞增殖、迁移、侵袭和癌干细胞特性。体内模型使用小鼠皮下异种移植和原位肝肿瘤模型验证DARS1的致癌潜力。机制洞察使用定量蛋白质组学（TMT标记）和免疫沉淀-质谱（IP-MS）鉴定DARS1相互作用蛋白。进行了生化实验，包括核/胞质分离和荧光素酶报告基因实验，以阐明DARS1、SAGA复合物和MYC信号之间的相互作用。主要发现：致癌的双重机制 1. DARS1作为临床和诊断指标研究发现，DARS1在HCC中相对于健康肝组织持续上调。值得注意的是，较高的DARS1水平与较高的肿瘤分级、晚期和较差的患者预后相关。或许对临床实践最重要的是，DARS1在HCC患者的血浆中显著升高，表明其作为早期检测或监测治疗反应的液体活检标志物的效用。 2. 重塑HCC蛋白组...

专业临床更新医学资讯肿瘤

靶向催产素受体：使用阿托西班对抗肝细胞癌的新策略

By MedXY 2025年8月31日

亮点 – Hippo/YAP 信号通路的异常激活是肝细胞癌 (HCC) 发展的关键。 – 催产素受体 (OXTR) 是一种 G 蛋白偶联受体，通过 Gq/11 激活 Hippo/YAP 信号通路，并促进正反馈循环，推动肝癌进展。 – 阿托西班是一种 OXTR 拮抗剂和已知的宫缩抑制剂，能够有效破坏这一正反馈循环，在多个临床前 HCC 模型中抑制肿瘤生长。 – 这一发现为重新利用阿托西班开辟了道路，并突显了 OXTR 作为 HCC 的有希望的治疗靶点，满足了对有效治疗策略的临床需求。研究背景与疾病负担 肝细胞癌...

专业医学资讯外科肿瘤

优化肝细胞癌治疗选择：机器学习指导肝脏移植与手术切除的选择

By MedXY 2025年9月23日

亮点对于肝细胞癌（HCC），肝脏移植（LT）通常比手术切除（SR）提供更好的长期生存率，但供体稀缺和患者变异使治疗选择复杂。一项韩国全国队列研究开发了不同的机器学习（ML）模型，用于预测接受LT或SR后的3年总生存期（OS），并将患者分为治疗有利组。 ML模型展示了强大的预测性能；反事实分析表明，与当前临床实践相比，ML指导的治疗决策可降低超过50%的死亡风险。外部验证确认了模型的可重复性，支持ML辅助个性化治疗选择在HCC中的潜在临床应用。研究背景与疾病负担 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常发生在慢性肝病背景下。根治性治疗选项包括手术切除（SR）和肝脏移植（LT）。LT通过移除肿瘤和肝硬化肝脏通常提供更优的长期生存率。然而，供体器官有限、等待名单脱落的风险以及显著的患者异质性（如肝功能、肿瘤负荷和合并症）使得LT和SR之间的最佳选择变得困难。目前的临床标准，如米兰标准或UCSF标准，提供了指导，但在个体化预后方面存在局限性。因此，需要一种数据驱动的决策支持工具来个性化治疗策略，平衡生存获益与资源限制。研究设计这项回顾性队列研究利用了韩国中央癌症登记处的国家登记数据，涵盖了2008年至2018年间接受LT或SR作为根治性治疗的3915名HCC患者，形成推导队列。LT和SR组具有不同的临床特征，LT患者的年龄较轻，但肝病更严重，肝功能较差。肿瘤特征也不同，LT受者的肿瘤较小但数量更多。独立的外部验证队列包括2009年至2020年间在首尔圣玛丽医院接受治疗的614名HCC患者。为LT和SR患者分别开发了不同的机器学习（ML）算法，以估计3年总生存期（OS）。研究比较了几种ML模型，包括支持向量机和支持梯度提升（CatBoost）。关键临床变量包括人口统计学数据、肝病严重程度指标（如肝硬化、白蛋白、胆红素）、肿瘤大小和数量以及实验室值。根据每个治疗的预测OS，将患者分为高风险和低风险组，定义为LT有利和LT不利亚组。反事实分析模拟了如果采用ML指导的治疗决策与实际临床决策相比的生存结果。主要发现推导队列包括296名LT患者和3619名SR患者，主要为男性（约80%），中位年龄在50多岁至60岁之间。LT受者的肝硬化患病率较高（26.4% vs 19.3%，P=.005）、肝性脑病（6.8% vs 0.3%，P<.001）和腹水（19.9% vs 4.2%，P<.001）。肝功能指数显示LT患者的肝功能更差，包括较低的白蛋白（中位数3.4 vs 4.2 g/dL）、较高的胆红素（中位数1.4 vs 0.7 mg/dL）和延长的INR。肿瘤特征显示LT候选人的肿瘤较小（中位数2.3 cm vs 3.2...

医学资讯肿瘤

阿特珠单抗/贝伐珠单抗诱导后肝切除术增强局部晚期肝细胞癌的疾病控制

By MedXY 2025年10月30日

亮点阿特珠单抗加贝伐珠单抗（atezo/bev）诱导后进行肝切除术显著延长了无肝外转移的局部晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗失败的时间。这项3期TALENTop试验的中期分析显示，与单纯继续系统治疗相比，治疗失败的风险降低了40%。在使用atezo/bev控制疾病后进行手术的方法是可行且安全性可控的，并显示出总生存率改善的趋势。研究背景 肝细胞癌是全球主要的健康负担，通常在晚期才被诊断，限制了根治性治疗的选择。对于有血管侵犯但无远处转移的局部晚期HCC，如阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）加贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）等系统治疗已成为标准一线治疗，提供了有意义的生存获益。然而，初始系统治疗反应后的肝切除术作用仍有争议。手术传统上被认为是早期疾病的治疗方法，但系统治疗的进步为某些患者提供了多模式治疗以增强疾病控制的潜力。研究设计 TALENTop试验（NCT04649489）是一项正在进行的多中心、开放标签、随机3期研究，评估了肝切除术联合围手术期阿特珠单抗加贝伐珠单抗与单纯继续系统治疗在达到疾病控制的局部晚期HCC（有血管侵犯，无肝外转移）患者中的有效性和安全性。符合条件的初治患者首先接受三个周期的阿特珠单抗加贝伐珠单抗诱导治疗，然后接受一个周期的单独阿特珠单抗治疗。达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者按1:1比例随机分配至肝切除术后继续一年的atezo/bev或继续系统治疗直至进展或毒性。主要终点是治疗失败时间（TTF），定义为从随机分组到局部复发、进展、远处扩散或死亡的时间，由独立评审根据RECIST v1.1评估。次要终点包括总生存率（OS）和安全性评估。关键发现在489例接受诱导治疗的患者中，201例符合随机化标准：101例分配至手术加继续atezo/bev组，100例分配至继续atezo/bev组。中位随访18.4个月后，切除组的中位TTF显著长于继续治疗组，分别为20.4个月和11.8个月（HR 0.60；95% CI 0.39–0.91；P=0.015）。这表明手术组治疗失败的风险降低了40%。切除组的总生存率有改善趋势（HR 0.67；95% CI 0.35–1.29），但由于事件有限（15例 vs 23例死亡），这些数据尚不成熟。安全性分析显示，手术组中有27.7%的患者出现≥3级atezo/bev相关不良事件，而单纯系统治疗组为21.0%。≥3级手术并发症发生率为21.7%，提示可接受但显著的围手术期风险。专家评论这些中期结果回答了一个重要的临床问题，即在系统治疗反应后的局部晚期HCC管理中整合手术的作用。孙惠川博士及其合作者强调了在使用atezo/bev达到疾病稳定状态的患者中进行肝切除术的新兴效用。TTF的显著延长支持手术切除肿瘤可以巩固局部疾病控制。尽管OS改善在此次中期分析中未得到统计学确认，但更长时间的随访可能澄清生存获益。这种方法具有生物学合理性：免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗可能使肿瘤和微转移灶降期，从而优化成功切除的条件。然而，患者选择至关重要，因为该研究排除了有肝外转移或诱导治疗后进展的患者。手术并发症率需要谨慎的围手术期管理，并强调了需要经验丰富的多学科团队。局限性包括开放标签设计和生存结局数据的不成熟。普遍适用性可能取决于专业手术技术和对免疫治疗组合的经验。结论 TALENTop试验的中期结果提供了令人信服的证据，表明在初始阿特珠单抗加贝伐珠单抗诱导治疗后进行手术切除术显著延长了无肝外扩散的局部晚期HCC患者的治疗失败时间。这种多模式策略在精心选择的患者中比单纯继续系统治疗提供了临床上有意义的改善，可能代表了局部晚期HCC管理的范式转变。期待长期结果，包括总生存率和生活质量评估，以确认并细化手术在这种情况下的作用。资助和临床试验注册 TALENTop试验是一项多中心研究者发起的研究；中期报告中未披露具体资助详情。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04649489。参考文献欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会2025年；2025年10月17-21日。摘要#1469MO。 Finn...

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经导管动脉化疗栓塞术后肝细胞癌患者的微生物代谢功能障碍及其对肝脏损伤的影响

By MedXY 2025年10月27日

引言经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 仍然是不可切除肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗关键手段。虽然在肿瘤管理方面效果显著，但 TACE 的临床应用常因主要并发症——术后肝脏损伤 (TACE-LI) 而受到限制。这一并发症显著影响长期预后、复发率和总体生存率。历史上，TACE 引起的肝损伤主要归因于缺血性坏死和局部细胞毒性效应。然而，最近的研究揭示了复杂的潜在机制，包括免疫反应和肠道菌群的作用。本文讨论了新兴证据，这些证据将肠道菌群失调，特别是罗伊氏乳杆菌 (L. reuteri) 和其代谢产物吲哚-3-乳酸 (ILA) 的减少，与 TACE-LI 的严重程度联系起来。研究背景和疾病负担 肝细胞癌是全球第六大常见癌症，高死亡率主要是由于晚期诊断和有限的根治性选择。TACE 提供了一种微创姑息治疗，适用于不可切除的 HCC，但伴随显著的肝脏损伤，这限制了其益处。 TACE 术后肝脏损伤通过炎症级联反应、肝细胞凋亡和纤维化表现出来，加剧了肝脏功能障碍。尽管认识到这些效应，但影响 TACE-LI 的精确生物学和微生物学途径仍不明确，强调了需要新的治疗策略。方法学途径参考研究采用了多方面的方法，包括： –...

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卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的生存获益优于索拉非尼：CARES-310最终结果

By MedXY 2025年11月30日

亮点 CARES-310国际3期试验的最终分析报告，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位总生存期为23.8个月，而索拉非尼组为15.2个月（HR 0.64）。无进展生存期也倾向于联合治疗组（中位数分别为5.6个月和3.7个月；HR 0.54）。该方案导致3至4级治疗相关不良事件的发生率较高，尤其是高血压和肝酶升高，但研究者认为通过监测和支持性护理可以管理这些毒性。背景与疾病负担 肝细胞癌仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。许多患者在诊断时已患有晚期或不可切除的疾病，系统治疗是主要的治疗手段。索拉非尼（一种多激酶抑制剂）在十多年前确立了生存获益，并成为后续试验的基础。随着免疫检查点抑制剂组合的批准，特别是阿特朱单抗联合贝伐珠单抗，一线治疗的格局迅速变化，通过结合PD-L1阻断和VEGF抑制重塑了第一线治疗。然而，由于对贝伐珠单抗的禁忌症、区域差异（如乙型肝炎病毒的高发率）和耐受性的不同，仍然存在未满足的需求，需要替代的一线治疗方案。抗PD-1抗体与VEGF通路抑制剂联合使用的生物学依据非常充分。VEGF抑制可以正常化异常的肿瘤血管，减少免疫抑制的髓系成分，并促进T细胞浸润，可能增强检查点阻断的疗效。阿帕替尼（也称为rivoceranib）是一种选择性口服VEGFR2抑制剂。卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体。早期阶段的数据表明，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂与PD-1/PD-L1阻断联合使用在肝细胞癌中具有前景；CARES-310是第一个大规模随机3期研究，比较了这种VEGFR2选择性抑制剂加PD-1抗体与索拉非尼在一线治疗中的效果。研究设计和方法 CARES-310是一项在13个国家和地区的95个中心进行的随机、开放标签、国际3期试验。符合条件的患者为成人，患有不可切除或转移性肝细胞癌，无既往系统治疗史，ECOG表现状态为0或1。关键基线特征包括男性性别和亚洲种族的主导地位；83%的参与者为亚洲人，反映了部分研究人群HBV相关疾病的高发率。参与者按1:1随机分配接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射每两周一次加上阿帕替尼250 mg口服每日一次，或索拉非尼400 mg口服每日两次。共同主要终点是由盲法独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的无进展生存期，以及意向治疗人群的总生存期。安全性分析包括所有接受至少一剂研究治疗的患者。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03764293，由江苏恒瑞医药和Elevar Therapeutics资助。关键发现和疗效结果人群和随访 2019年6月至2021年3月期间，共有543名患者被随机分组：272名接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，271名接受索拉非尼。最终分析（2023年6月14日）的中位随访时间分别为22.1个月（IQR 11.9–30.3）和14.9个月（IQR 7.2–28.3）。总生存期主要总生存期结果有利于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼。联合治疗组的中位总生存期为23.8个月（95% CI 20.6–27.2），而索拉非尼组为15.2个月（95% CI 13.2–18.5）（风险比0.64；95% CI 0.52–0.79；单侧p<0.0001）。这一8.6个月的绝对差异具有临床意义，尽管是开放标签设计且两组之间的随访时间存在差异，但这一差异仍然保持不变。...

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免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌患者肝移植后早期移植物排斥反应的强烈预测因素

By MedXY 2025年11月6日

亮点在肝移植前接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间出现免疫相关不良事件（irAEs）的患者，移植后肝移植物排斥的风险显著增加（比值比 9.17）。从最后一次ICI剂量到移植的时间短（<30天）和受者年龄小于40岁是另外两个独立的风险因素；多变量模型显示出良好的区分度（AUC 0.788）。小规模前瞻性队列中的外周免疫表型分析显示，irAEs与较高的循环CD8+ T细胞和升高的IFN-α和TNF-α水平有关，支持免疫激活增强的生物学机制。背景针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了肝细胞癌（HCC）的系统治疗，并越来越多地用于降期或桥接至肝移植（LT）。例如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的联合方案改善了不可切除HCC的生存率，扩展了可能适合根治性治疗策略患者的免疫治疗使用。然而，赋予抗肿瘤益处的免疫调节效应也可能增强对移植器官的同种免疫反应。个案报告和小系列研究记录了肝移植前后ICI暴露后的急性移植物排斥事件，导致对ICI治疗后LT的安全性和最佳时机存在不确定性。免疫相关不良事件（irAEs）是ICI治疗期间系统性免疫激活对抗正常组织的临床表现。由于irAEs反映了激活的免疫环境，它们可能会增加移植后移植物排斥的风险，但关于HCC患者进行LT时irAEs与排斥风险之间联系的系统证据很少。研究设计方等人的研究（《肠道》，2025年）是一项多中心、全国性的回顾性队列研究，包括209名在2018年至2024年间接受肝移植的HCC成年患者，这些患者在移植前接受了ICI治疗。主要结局是在移植后期内通过活检证实或临床诊断的移植物排斥（报告中位排斥时间）。收集的临床协变量包括人口统计学特征、肿瘤特征、ICI方案和时间、ICI治疗期间记录的irAEs以及从最后一次ICI剂量到LT的洗脱间隔。使用逻辑回归（单变量和多变量）来识别排斥的独立危险因素并构建预测模型，通过受试者工作特征曲线下的面积（AUC）评估区分度。此外，还分析了一个单独的前瞻性观察队列（23名HCC患者），探讨了与irAE发生相关的外周血免疫表型（淋巴细胞亚群和细胞因子）。关键发现研究人群和结局 – 在209名接受移植前ICI治疗并进行LT的患者中，36名患者经历了移植后排斥（17.2%）。 – 移植到排斥的中位时间为10天，表明术后早期易感性。排斥的预测因素 – 移植前ICI治疗期间出现irAEs是随后移植物排斥的最强独立预测因素，比值比（OR）为9.170（p<0.001）。 – 识别出另外两个独立的风险因素：受者年龄小于40岁（OR 3.028，p=0.049）和从最后一次ICI剂量到LT的短洗脱间隔（<30天）（OR 3.071，p=0.018）。 – 将这些因素纳入多变量预测模型产生的AUC为0.788，表明在识别高风险排斥患者方面具有可接受的区分度。前瞻性队列的免疫相关性 –...

传染病学医学资讯

SCG101：一种新型HBV特异性TCR-T疗法在晚期HBV相关肝细胞癌中显示有希望的结果

By MedXY 2025年9月4日

亮点 1. SCG101是一种自体T细胞疗法，通过高亲和力天然T细胞受体靶向HBV，专门用于HBV相关的肝细胞癌（HCC）。 2. 在一项首次人体研究者发起的试验中，SCG101表现出显著的T细胞扩增、快速且大幅度的HBsAg减少以及客观的肿瘤反应，尤其是在经过多重治疗的患者中。 3. 治疗相关毒性包括短暂的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和细胞因子释放综合征，均可控且非剂量限制性。 4. 一名患者观察到持续的完全缓解，无进展生存期达到27个月，突显了长期疾病控制的潜力。研究背景及疾病负担 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常发生在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的背景下。全球约有2.5亿人患有慢性HBV感染，而HBV相关的HCC仍然是一个主要的临床挑战，因为晚期疾病的治愈选择有限，且病毒在肿瘤发生中的作用。目前针对晚期HBV-HCC的系统治疗方法，包括酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂，仅提供适度的生存获益。迫切需要能够直接针对病毒病因和恶性肝细胞的靶向免疫疗法。SCG101是一种自体T细胞受体工程化T细胞疗法，旨在通过靶向肿瘤细胞上表达的HBV抗原，利用免疫系统的能力特异性地消除HBV感染的恶性肝细胞，为这一领域提供了新的治疗策略。研究设计这项研究者发起的干预试验招募了六名晚期HBV相关HCC患者，这些患者具有人类白细胞抗原（HLA）-A*02:01阳性、血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和乙型肝炎e抗原阴性的特征。所有患者之前都接受过1至3种系统治疗。研究中使用SCG101剂量为5×107或1×108 TCR-T+细胞/kg，在淋巴清除后三天给药，以促进嵌合和扩增。主要评估指标包括安全性、T细胞扩增的药代动力学和药效学、反映病毒活性的血清HBsAg减少以及根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的抗肿瘤效果。随访时间中位数为10.9个月，允许评估持久性和生存结果。关键发现输注后一周内，所有治疗患者均出现显著但短暂的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，表明肝脏免疫激活，可能是对HBV感染肝细胞的靶向效应。外周血分析显示输注的T细胞显著扩增，平均增加76±57倍。重要的是，未报告神经毒性事件；然而，所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），部分病例达到3级。这些不良事件非剂量限制性，并通过皮质类固醇、抗IL-6治疗和必要时的血管加压素有效管理。药效学上，SCG101表现出显著的抗病毒效果，血清HBsAg水平在两周内平均下降1.96 log10，显著下降表明强大的病毒抗原清除。肿瘤反应评估显示，六名患者中有三名出现客观的肿瘤缩小，最佳减少幅度分别为-19.5%、-74.6%和-100%的目标病灶大小。值得注意的是，一名患者实现了目标病灶的完全缓解，治疗后27个月仍无进展。另一名患者的持续缓解超过六个月。截至数据截止时，三名患者因疾病进展死亡，一名患者失访，突显了这一晚期人群的挑战。专家评论 SCG101代表了一种前沿的个性化免疫治疗策略，通过T细胞受体特异性针对HBV表位，同时解决致病病毒和恶性肿瘤。显著的T细胞扩增和HBsAg的显著下降提供了直接的靶向参与证据。在这一经过多重治疗的队列中观察到能够诱导深度肿瘤反应和持续缓解的能力，标志着与传统治疗相比的重要进展。虽然细胞因子释放综合征是T细胞疗法的预期类别效应，但本研究中可管理的性质支持了在适当的支持措施下SCG101给药的可行性。局限性包括样本量小和缺乏对照组，需要进一步的研究来验证更广泛人群和不同HLA类型的疗效和安全性。潜在的挑战包括抗原丢失变异体、肝脏免疫微环境的复杂性以及与现有疗法如抗病毒核苷（酸）类似物和检查点抑制剂的整合。关于T细胞持久性、耗竭和肿瘤微环境相互作用的机制研究对于优化治疗持久性至关重要。结论 SCG101 TCR-T疗法在对标准治疗无效的晚期HBV相关HCC患者中显示出有希望的抗病毒和抗肿瘤活性。其安全性可控，血清HBsAg的显著下降和明显的肿瘤消退事件突显了其靶向机制。这些令人鼓舞的初步结果值得扩大临床开发，并支持SCG101作为一种潜在的新模式，可能改变HBV驱动的肝癌的治疗范式，满足高未满足需求的人群。参考文献吴X, 全D, 李W, Wisskirchen K,...

医学资讯肿瘤胃肠病学

创新TCR T细胞疗法在晚期肝细胞癌和胃肝样癌中显示出希望

By MedXY 2025年10月28日

亮点 • ADP-A2AFP 是一种首次用于人类的亲和力增强型T细胞受体疗法，靶向晚期肝细胞癌和胃肝样癌中的AFP。 • 治疗包括淋巴耗竭化疗后输注工程化的TCR T细胞。 • 安全性可管理，细胞因子释放综合征主要发生在低级别。 • 初步疗效包括完全缓解和部分缓解，观察到工程化T细胞在肿瘤组织中的浸润。 • 剂量与血清AFP减少相关，支持生物靶向效应。研究背景尽管目前有索拉非尼、仑伐替尼和免疫检查点抑制剂等系统疗法，晚期肝细胞癌（HCC）仍然是预后较差的恶性肿瘤。AFP（甲胎蛋白）是一种常见的胎儿抗原，在HCC和某些胃肝样癌中过度表达，可能成为过继T细胞疗法的潜在肿瘤特异性靶标。设计用于重定向T细胞对抗AFP表达的肿瘤细胞的新免疫疗法，可能为标准治疗效果有限的患者提供新的治疗途径，突显了这一人群中的未满足临床需求。研究设计和方法这项I期开放标签、单臂临床试验（NCT03132792）纳入了符合人类白细胞抗原（HLA）条件且患有晚期AFP阳性的肝细胞或胃肝样癌，不适合移植或切除的成年参与者。患者在接受先前系统治疗后进展、不耐受或拒绝继续治疗。参与者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴耗竭化疗方案，以创造一个有利于过继转移T细胞的环境。在淋巴耗竭后，静脉输注ADP-A2AFP，这是一种自体T细胞疗法，通过亲和力增强型T细胞受体靶向AFP。主要目标是评估安全性；关键次要终点包括根据RECIST v1.1标准评估的临床反应。主要发现 21名患者接受了至少一剂ADP-A2AFP，其中20人患有HCC，1人患有胃肝样癌。所有患者都经历了至少一次3级或更高级别的不良事件。值得注意的是，约52.4%的患者发生了与研究治疗相关的3级或以上事件。细胞因子释放综合征（CRS），T细胞疗法的常见毒性，在六名患者中观察到：五人出现轻至中度CRS（1-2级），一人出现严重的4级事件。没有报告与治疗相关的死亡。最佳总体反应包括一名完全缓解和一名部分缓解，总体反应率（ORR）为9.5%。12名患者达到疾病稳定状态，其中8人在16周或更长时间内维持疾病稳定状态。这些发现表明疾病控制率超过60%，在这一经过大量预处理的人群中具有前景。治疗后的肿瘤活检分析显示，ADP-A2AFP TCR T细胞和内源性CD8+ T细胞特异性定位于AFP表达的肿瘤区域，表明有效的肿瘤靶向和肿瘤微环境中潜在的免疫激活。此外，数据显示，在应答者中，ADP-A2AFP输注水平与血清AFP减少之间存在剂量依赖关系，表明靶向抗肿瘤活性和治疗机制的生物学合理性。专家评论 ADP-A2AFP代表了AFP阳性恶性肿瘤过继免疫疗法的转化进展，这是一个具有显著未满足需求的领域。安全性符合TCR工程化T细胞疗法的预期，CRS和血液学毒性可管理，这是淋巴耗竭方案的典型表现。观察到的肿瘤反应，包括晚期疾病患者的完全缓解，强调了亲和力增强型TCR T细胞克服如HCC等实体瘤特征的免疫逃逸机制的潜力。然而，反应率仍然较低，需要进一步优化，包括患者选择、TCR亲和力调整和组合策略以提高疗效和持久性。该试验的局限性包括样本量小、单臂设计以及先前治疗的异质性。此外，需要长期随访以评估反应的持久性和晚期毒性。结论...

医学资讯胃肠病学

慢性乙型肝炎合并代谢功能障碍和MASLD患者的肝细胞癌风险分层：验证PAGE-B评分

By MedXY 2025年10月9日

引言慢性乙型肝炎（CHB）感染仍然是全球健康的重大挑战，因为它具有很高的进展为肝细胞癌（HCC）的倾向，而HCC是全球癌症相关死亡的主要原因之一。与此同时，代谢功能障碍和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称为非酒精性脂肪肝病[NAFLD]）的患病率上升，重塑了与肝脏相关的发病率格局。这些代谢条件独立地导致肝脏损伤和致癌作用，可能加剧CHB患者的风险。尽管这一流行病学正在变化，但针对合并代谢功能障碍患者的准确HCC风险分层工具仍然缺乏。本文回顾了Patmore等人发表在Alimentary Pharmacology and Therapeutics（2025年）的一项多中心队列研究，该研究探讨了代谢功能障碍和MASLD在CHB患者中的相互作用，并评估了血小板-白蛋白-年龄HBV（PAGE-B）评分在预测这一高危人群HCC和其他肝脏相关事件中的适用性。研究背景在全球范围内，CHB仍然是肝硬化和HCC的重要驱动因素。同时，肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常等代谢综合征成分的增加，导致MASLD患病率上升。即使在没有肝硬化的患者中，MASLD也独立增加了HCC的风险。病毒性和代谢性肝损伤的交汇代表了致癌刺激的汇合，但这些因素如何共同决定HCC风险尚不完全清楚。临床医生需要经过验证的风险分层工具，以合理分配监测资源并优化HCC的早期检测。此前，PAGE-B评分结合了血小板计数、年龄和性别，旨在预测接受抗病毒治疗的CHB患者的HCC风险，但在合并代谢共病或MASLD的队列中尚未得到广泛验证。研究设计与方法这项国际观察性队列研究涉及1,922名至少有一种代谢共病的CHB患者，来自九个中心。代谢共病包括超重状态、高血压、血脂异常和糖尿病。MASLD基于超声检查、受控衰减参数（CAP）测量或肝脏组织学诊断。收集了基线临床参数和肝功能测试结果。主要分析结果是在随访期间发生的HCC和肝脏相关事件。Cox比例风险回归确定了HCC的独立危险因素。评估了PAGE-B评分的整体预测性能以及按肝硬化状态和MASLD存在情况分层的患者亚组。PAGE-B分类为低、中、高风险，允许计算每个组的5年HCC发生率。关键发现队列特征强调了高代谢负担：90%超重，22.6%有高血压，13.2%有血脂异常，12%有糖尿病，38.1%被诊断为MASLD。 HCC发展的独立预测因素包括肝硬化的存在、年龄较大、血小板计数较低和血清白蛋白水平较低——这些临床标志反映了疾病严重程度和受损的肝脏合成功能。 PAGE-B评分在整个群体中有效分层HCC风险。低、中、高PAGE-B组的5年HCC发生率分别为0.1%、2.0%和12.4%（p < 0.001）。在关注MASLD患者时，分层仍然稳健，低、中、高PAGE-B类别的发生率分别为0%、2.8%和11.1%（p < 0.001）。亚组分析进一步强调，在非肝硬化患者中，低PAGE-B评分的HCC风险几乎可以忽略不计，为0%，在中等（1.2%）和高（1.8%）评分组中略有增加（p < 0.001）。相反，肝硬化患者即使在低PAGE-B评分下也表现出显著较高的HCC发生率（4.2%），在中等（6.9%）和高（27.3%）类别中进一步增加（p < 0.001）。专家评论本研究扩展了PAGE-B评分在合并代谢功能障碍和MASLD的CHB患者中的临床实用性。重要的是，代谢相关性肝病似乎并未削弱PAGE-B对HCC风险分层的鉴别能力。然而，在解释肝硬化患者的PAGE-B评分时应谨慎，许多肝硬化患者即使在低评分情况下仍保留相当大的残余风险，这强调了需要警惕的监测。局限性包括各中心在MASLD诊断方法上的潜在异质性以及依赖超声或CAP检查，这些检查具有操作依赖性和敏感性的差异。此外，该研究的观察设计排除了因果推断。从生物学角度来看，病毒性肝炎和代谢性脂肪性肝炎的累加性肝癌发生效应可能涉及慢性炎症、氧化应激和纤维化进展。未来基于生物标志物的模型结合代谢和病毒因素可以改进HCC风险预测。...

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五年生存结果证实STRIDE在不可切除肝细胞癌中的突破

By MedXY 2025年9月20日

引言不可切除肝细胞癌（HCC）是一种临床挑战，预后较差且治疗选择有限。多年来，多激酶抑制剂索拉非尼一直是标准系统治疗，尽管副作用较大，但能适度改善生存率。最近，免疫检查点抑制剂改变了HCC的治疗格局。III期HIMALAYA试验引入了STRIDE方案，结合了一次启动剂量的替雷利尤单抗（一种抗CTLA-4抗体）和定期给药的度伐利尤单抗（一种抗PD-L1抗体），显示出比索拉非尼更显著的生存优势。本文对HIMALAYA的5年总生存（OS）数据进行了详细分析，阐明了STRIDE在不可切除HCC中的长期疗效和安全性，并讨论了其临床意义。研究背景和疾病负担 HCC是最常见的原发性肝恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的主要原因之一。大多数患者在不可切除阶段被诊断出，此时无法进行根治性手术或局部区域治疗。历史上较低的生存率需要有效的系统治疗，以提供持久的益处和可接受的安全性。索拉非尼在2000年代末获得批准，与安慰剂相比，中位OS提高了约三个月。免疫检查点阻断策略针对肿瘤免疫逃逸机制，在各种癌症中显示出更好的结果，包括HCC。HIMALAYA试验研究了新的STRIDE组合，以增强抗肿瘤免疫激活并改善不可切除HCC的长期生存。研究设计 HIMALAYA（NCT03298451）是一项随机、开放标签、III期多中心试验，招募了不可切除HCC患者。参与者被分配到三个组：STRIDE（一次剂量的替雷利尤单抗加上定期给药的度伐利尤单抗）、度伐利尤单抗单药治疗或索拉非尼单药治疗。主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存、根据RECIST v1.1标准的肿瘤反应指标和安全性。此次5年更新报告了OS的探索性分析，延长随访时间（STRIDE组中位随访时间约为62个月，索拉非尼组约为60个月），重点分析了按肿瘤反应分层的生存结果和长期安全性的评估。主要发现更新分析包括截至2024年3月1日的数据，STRIDE组中位随访时间为62.49个月，索拉非尼组为59.86个月。OS的风险比（HR）有利于STRIDE，HR为0.76（95% CI, 0.65-0.89），表明与索拉非尼相比，死亡风险降低了24%。5年OS率分别为STRIDE组19.6%，索拉非尼组9.4%，几乎翻倍。 Fig. 1 OS for STRIDE vs. sorafenib in the 5-year updated analysis. 更细致的分析显示，达到疾病控制（根据RECIST v1.1标准为稳定疾病或更好）的患者在60个月时的OS率更高：STRIDE组为28.7%，索拉非尼组为12.7%。此外，肿瘤缩小超过25%的患者表现出特别有利的生存率——5年生存率为50.7% vs. 26.3%——这表明反应深度与持久获益密切相关。 Fig. 2 OS...