早发性结直肠癌：解析流行病学假象与真实的分子信号——迈向具有临床意义的分子分类
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早发性结直肠癌：解析流行病学假象与真实的分子信号——迈向具有临床意义的分子分类

亮点 – 2013年神经内分泌肿瘤（NENs）的组织病理学重新分类主要解释了法国注册队列中15-39岁人群结直肠癌发病率的虚假上升（Jooste等，JAMA Netw Open 2025）。 – 大型多队列基因组分析（Li等，Lancet Oncol 2025）识别出高突变与非高突变EOCRC之间不同的突变景观，包括高突变EOCRC中APC、KRAS、CTNNB1的富集和年轻患者的更高TMB。 – 人群特异性通路差异（Monge等，Cancers 2025）和EOCRC中更高的MSI-high和PD-L1患病率（Tang等，Int J Surg 2024）强调了生物学异质性和潜在的治疗意义。 背景——临床背景和未满足的需求 早发性结直肠癌（EOCRC），通常定义为50岁前诊断的结直肠癌（CRC），因其在许多地区的发病率上升以及诊断、治疗和公共卫生影响而受到临床和研究的广泛关注。临床医生和政策制定者需要区分真正的流行病学增加与因分类或编码变化引起的虚假变化，并表征可能指导筛查、预后评估和靶向或免疫治疗策略的生物有意义的分子亚型。 研究设计和数据来源整合 这一综合评估整合了四篇近期论文，范围互补： Jooste等（JAMA Netw Open 2025）：基于人群的队列（FRANCIM），涵盖2004-2021年（n=63,780例CRC病例），比较不同年龄组腺癌（ADC）和神经内分泌肿瘤（NENs）的发病率趋势及诊断时的肿瘤扩展情况。 Li等（Lancet Oncology 2025）：来自七个队列的17,133例CRC肿瘤样本的国际多队列基因组分析，将肿瘤分为高突变（TMB>15 muts/Mb）和非高突变，并比较EOCRC与晚发性CRC（LOCRC）之间的突变频率。 Monge等（Cancers 2025）：针对3,412例患者的通路聚焦生物信息学分析，比较EOCRC与LOCRC及西班牙裔/拉丁裔（H/L）与非西班牙裔白人（NHW）群体之间的WNT、TGF-β和RTK/RAS通路改变。...
2型糖尿病与结直肠癌：剪不断理还乱
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2型糖尿病与结直肠癌：剪不断理还乱

亮点 2型糖尿病 (T2D) 与结直肠癌 (CRC) 风险增加和生存率下降有关，这种影响受肿瘤免疫细胞浸润的调节。 免疫细胞评分 (ICS)，反映 CD3+ 和 CD8+ T 细胞密度，将 CRC 肿瘤分为低、中、高免疫浸润表型，影响糖尿病相关风险。 T2D 特别增加低免疫浸润 (ICSLow) 肿瘤的 CRC 风险，并恶化 CRC 特异性和无病生存率，但在高免疫亚型 (ICSHi) 中则不显著。 无论肿瘤免疫状态如何，T2D 患者的总生存率较差，突显了糖尿病对全身的影响超出肿瘤特异性免疫。 研究背景与疾病负担 结直肠癌 (CRC)...
直肠癌新辅助放化疗联合双免疫检查点阻断：CHINOREC试验的见解
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直肠癌新辅助放化疗联合双免疫检查点阻断：CHINOREC试验的见解

亮点 CHINOREC试验评估了双免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）与新辅助放化疗联合用于直肠癌的疗效。 该方案被发现是安全且可行的，不会增加手术并发症或再手术率。 两组的完全病理缓解率相似，但双检查点阻断的添加并未显示统计学上的显著改善。 该研究支持进一步的转化研究，以优化联合免疫放疗的整合和患者选择。 研究背景与疾病负担 直肠癌仍然是全球健康挑战，尽管多模式治疗取得了进展，但仍存在显著的发病率和死亡率。局部晚期直肠癌的标准治疗包括新辅助放化疗（CRT）后进行手术切除。虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤的治疗范式中取得了革命性的进展，但由于肿瘤免疫逃逸和低免疫原性，其在微卫星稳定（MSS）直肠癌中的疗效有限。 近期证据表明，放疗可以通过增加肿瘤抗原暴露和促进T细胞浸润来调节肿瘤微环境，增强免疫识别。这促使研究者探索将ICIs与CRT结合，以克服MSS直肠癌的耐药性。值得注意的是，作为新辅助治疗方案的一部分，抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单药治疗已显示出令人鼓舞的完全缓解率；然而，同时靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和PD-1的额外价值尚不清楚。 研究设计 CHINOREC试验是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心II期临床研究，于2020年6月2日至2024年3月15日在奥地利的学术和三级中心进行。该试验招募了局部晚期直肠癌患者，按1:2的比例随机分配接受标准新辅助CRT或CRT联合双ICIs（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）。 新辅助CRT方案包括放射治疗，总剂量为50 Gy，分25次（每次2 Gy），同时使用卡培他滨1650 mg/m²每日一次。实验组还接受了静脉注射伊匹木单抗（第7天1 mg/kg）和纳武利尤单抗（从第14天开始每两周3 mg/kg）。手术切除安排在CRT完成后的10至12周。主要终点是评估安全性和可行性，特别是检查手术并发症率和再手术率。次要终点包括临床和病理缓解率。 关键发现 在145名筛查患者中，80名被随机分配：30名接受单独CRT，50名接受CRT加伊匹木单抗和纳武利尤单抗。中位年龄为60岁，男性参与者占61%。 手术并发症率在两组间相当（两组均为77%），再手术率无显著差异（8%对7%，P > .99）。重要的是，整合双免疫检查点阻断并未增加手术发病率。 关于疗效，主要病理缓解率相似（CRT组38%对CRT加ICI组37%，P > .99），完全缓解率也相似（CRT组30%对CRT加ICI组22%，P = .44），无统计学显著差异。这些数据表明，尽管双ICI方案显示出临床活性，但在本试验设置中并未明显优于单独CRT。 专家评论 这项试验提供了重要的临床证据，证实了在直肠癌中将双ICIs与新辅助CRT结合的安全性。完全缓解率的缺乏显著改善强调了MSS直肠肿瘤的生物学复杂性和克服其固有耐药性的挑战。 影响结果的潜在因素包括免疫治疗的时间和顺序、ICI剂量以及放射分割，所有这些都值得进一步探讨。未来的研究可能调查预测反应的生物标志物，以更好地选择可能受益于联合免疫放疗的患者。 此外，关于CTLA-4阻断如何在放疗后与PD-1抑制协同作用的机制见解仍然有限。整合肿瘤基因组学、免疫谱型和放射生物学的转化研究将有助于优化治疗策略。...
直肠癌切除术后30天死亡风险评分：NCDB告诉我们什么以及如何使用
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直肠癌切除术后30天死亡风险评分：NCDB告诉我们什么以及如何使用

亮点 – 国家癌症数据库（NCDB）分析了53,651例接受I-III期直肠腺癌切除术的患者，发现总体30天死亡率为1.1%，并确定了8个独立的30天死亡预测因素。 – 研究者将这些预测因素转化为一个三级风险评分，30天死亡率逐步增加（0.8%、1.9%、4.5%），具有极高的特异性（≈99.5–99.6%）和准确性（≈98.7–98.8%）。 – 关键可操作预测因素包括年龄、男性性别、黑人种族、高合并症负担、病理III期、较长住院时间及转为开放手术；新辅助系统治疗与较低的30天死亡率相关。 背景 直肠癌手术——特别是直肠切除术——仍然是一个复杂的过程，在某些患者中具有较大的围手术期风险。尽管选择性结直肠手术后的30天死亡率在几十年间有所下降，但短期死亡率仍然是衡量质量的关键指标，影响围手术期决策、知情同意和资源分配。预测模型可以识别出短期死亡风险较高的患者，指导术前优化、术后护理强度和共同决策。Emile等人的研究（《外科学》2025年）利用国家癌症数据库（NCDB）推导并验证了一个用于局部直肠腺癌切除术后30天死亡率的简单、基于注册表的评分。 研究设计 这是一项2010-2017年的回顾性病例对照分析，使用NCDB数据开发模型，并在2018-2019年的NCDB队列中进行外部验证。纳入标准为I-III期直肠腺癌且接受直肠切除术的患者。病例定义为术后30天内死亡的患者，并与术后30天存活的患者在人口统计学特征、合并症（Charlson评分）、肿瘤特征（病理TNM分期）和治疗变量（新辅助治疗、手术方法包括转换和住院时间）方面进行比较。 多变量二元逻辑回归确定了30天死亡率的独立预测因素。重要预测因素被转化为一个基于积分的风险评分，定义了三个风险组。相同的评分规则应用于验证队列以确认性能指标。 主要发现 人群和结果 – 开发队列包括53,651名患者（60.9%为男性）。总体30天死亡率为1.1%。 独立预测因素（作者报告的调整后比值比[OR]和95%置信区间） – 年龄增长（每增长1岁：OR 1.07；95% CI：1.05–1.08）。这表明年龄对短期死亡率有强烈的连续效应。 – 男性性别（OR 2.19；95% CI：1.61–2.98）。 – 黑人种族（OR 2.16；95% CI：1.44–3.25）。 –...
直肠癌手术中应用吲哚菁绿荧光血管造影：IntAct试验的见解
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直肠癌手术中应用吲哚菁绿荧光血管造影：IntAct试验的见解

亮点 IntAct试验在欧洲28个中心招募了766名接受择期腹腔镜或机器人直肠癌手术的患者，评估ICG荧光血管造影是否可以减少临床吻合口漏。 ICG荧光血管造影显示临床吻合口漏率从15%降至10%，主要影响A级和B级漏，但差异未达到统计学显著性（p=0.087）。 未报告与ICG相关的严重不良事件，表明该成像技术在术中肠道灌注评估中的安全性。 需要进一步研究以标准化ICG荧光成像协议并明确其潜在临床益处。 研究背景和疾病负担 吻合口漏是直肠癌手术后严重的术后并发症，与发病率、死亡率增加、住院时间延长和肿瘤学结果恶化有关。尽管外科技术有所进步，但吻合口漏的发生率仍然很高，许多系列研究中高达15%。确保吻合口的充足血供对于预防漏至关重要。然而，在标准白光下进行的临床评估主观且不可靠。 吲哚菁绿（ICG）荧光血管造影能够实时可视化手术部位的微血管灌注。虽然观察性研究表明漏率有显著降低，但随机对照试验的数据不一致且不足，特别是在直肠癌手术中。IntAct试验旨在严格评估术中ICG荧光血管造影在减少直肠癌择期前切除术后临床吻合口漏的安全性和有效性。 研究设计 IntAct是一项前瞻性、非盲、多中心随机对照试验，在八个欧洲国家的28个专门治疗直肠癌的中心进行。符合条件的参与者包括年龄18岁或以上、诊断为直肠癌（肿瘤距离肛缘≤15厘米）且适合进行择期根治性腹腔镜或机器人前切除术的成人。 参与者以1:1的比例随机分配接受或不接受术中ICG荧光血管造影的手术。在ICG组，外科医生首先在标准白光腹腔镜下标记近端肠管横断水平，然后静脉注射ICG（0.1 mg/kg）进行灌注评估，随后在吻合术后再次使用ICG剂量重新评估血流。对照组仅进行标准白光灌注评估。 主要终点是在术后90天内由国际直肠癌研究小组根据B级或C级分类的临床吻合口漏发生率。次要终点包括A级漏、安全性和与ICG相关的不良事件。 关键发现 在2,534名筛选患者中，766名被随机分配到ICG组和标准护理组。中位年龄为64岁，65%的参与者为男性。大多数参与者（95%）为白人。 在意向治疗分析（n=698）中，总体临床吻合口漏发生率为13%。ICG组A级漏率为3%，对照组为6%。B级漏分别为3%和9%，C级漏分别为7%和6%。ICG组的整体临床漏率（B级和C级）为10%，而标准护理组为15%，对应的调整后比值比为0.667（95% CI 0.419–1.060；p=0.087），表明有受益趋势但无统计学显著性。 未报告与ICG给药相关的严重不良事件，支持该技术的安全性。C级漏率的相似性表明，ICG荧光血管造影可能主要有助于预防较轻的漏（A级和B级），而不是需要手术干预的严重漏。 专家评论 IntAct试验提供了迄今为止关于直肠癌手术中应用术中ICG荧光血管造影最广泛的随机证据。尽管其主要终点未达到统计学显著性，但观察到的漏率降低趋势与较小的观察性研究和荟萃分析结果一致。重要的是，该试验强调了ICG在常规手术实践中的安全性和可行性。 局限性包括非盲设计、外科医生对荧光解释的潜在变异性以及缺乏标准化的灌注评估标准。这些发现突显了开发客观荧光量化方法和共识指南以优化临床决策的必要性。 鉴于吻合口漏的毁灭性后果，将ICG荧光血管造影作为标准评估的辅助手段可能会带来临床益处，尤其是在预防增加发病率和医疗成本的小型漏方面。未来采用标准化成像协议和探索荧光强度阈值的多中心试验将进一步明确其作用。 结论 IntAct证明了术中ICG荧光血管造影是一种安全的技术，有潜在的趋势可以减少直肠癌手术后的临床吻合口漏，尤其是较轻级别的漏。尽管结果未达到统计学显著性，但这些发现值得谨慎乐观，并鼓励进一步研究以标准化荧光评估并确认临床益处。本研究为外科医生提供了宝贵的证据，指导他们在结直肠手术中整合荧光成像技术以改善患者预后。 参考文献 Jayne D, Croft J,...
短程放疗联合信迪利单抗和化疗作为局部晚期直肠癌的新辅助治疗：来自SPRING-01试验的见解
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短程放疗联合信迪利单抗和化疗作为局部晚期直肠癌的新辅助治疗：来自SPRING-01试验的见解

...IF: 35.9 Q1 B1. Epub 2025 Jul 8. PMID: 40645192 IF: 35.9 Q1 B1.2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN临床实践指南：直肠癌。版本2.2024。3. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. 直肠癌：ESMO临床实践指南诊断、治疗和随访。Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv22-iv40....
低剂量阿司匹林对PI3K通路改变的局部结直肠癌的影响：随机对照试验的新证据
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低剂量阿司匹林对PI3K通路改变的局部结直肠癌的影响：随机对照试验的新证据

亮点 – 每日低剂量阿司匹林（160毫克）显著降低携带PIK3CA热点突变（外显子9或20）的患者在3年内结直肠癌复发率。 – 阿司匹林对携带PI3K通路基因（PIK3CA、PIK3R1或PTEN）中其他中高影响体细胞变异的患者的疾病复发也有类似的益处。 – 无病生存率在使用阿司匹林的情况下数值上有所改善，尽管在某些亚组中并不总是具有统计学意义。 – 安全性分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林的严重不良事件发生率略有增加。 研究背景和疾病负担 结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。尽管手术和医疗治疗的进步提高了治疗效果，但初始治愈意图治疗后疾病的复发仍然是一个重大的临床挑战。阿司匹林长期以来因其对结直肠腺瘤和癌症的化学预防作用而受到认可，尤其是在因遗传或环境因素而处于高风险的人群中。此外，观察数据表明，阿司匹林可能改善已诊断为结直肠癌患者的无病生存期和总生存期，特别是在那些肿瘤携带磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）基因突变的患者中。PIK3CA基因编码PI3K通路的关键组成部分，该通路调节细胞生长、增殖和存活。PI3K通路中的体细胞激活突变有助于结直肠肿瘤的发生和发展。 然而，尽管有观察性证据的支持，但在携带PI3K通路改变的结直肠癌患者中评估阿司匹林对复发影响的随机对照试验数据一直缺乏。填补这一空白对于完善治疗建议并可能将阿司匹林作为针对分子亚群的辅助治疗至关重要。 研究设计 ALASCCA研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，纳入了局部结直肠癌（直肠癌I-III期，结肠癌II-III期）患者。符合条件的参与者是那些肿瘤表现出PI3K通路基因（PIK3CA、PIK3R1或PTEN）体细胞改变的患者。患者被分为两组： – A组：携带预指定PIK3CA热点突变（外显子9或20）的患者。 – B组：携带PIK3CA、PIK3R1或PTEN其他中高影响体细胞变异的患者。 入组受试者按1:1随机分配接受每日160毫克阿司匹林或匹配的安慰剂，持续三年。主要终点集中在A组改变患者的结直肠癌复发情况，通过时间-事件分析进行评估。次要终点包括B组的复发情况、两组的无病生存期（DFS）和安全性评估。 关键发现 在2980名具有完整基因组数据的患者中，1103名（37.0%）表现出PI3K通路基因的改变。其中，515名患者具有A组改变，588名具有B组改变。共有314名具有A组突变的患者和312名具有B组突变的患者被随机分配到阿司匹林或安慰剂组。 – 在A组（PIK3CA外显子9或20突变）中，阿司匹林组3年累积复发率为7.7%，而安慰剂组为14.1%。这相当于危险比（HR）为0.49（95%置信区间[CI]，0.24至0.98；P=0.04），表明阿司匹林使复发的相对风险显著降低了近50%。 – 在B组中，阿司匹林组3年累积复发率为7.7%，安慰剂组为16.8%（HR，0.42；95% CI，0.21至0.83），表明益处相似。 – A组3年无病生存率为88.5%，安慰剂组为81.4%（HR，0.61；95% CI，0.34至1.08）。B组分别为89.1%和78.7%（HR，0.51；95% CI，0.29至0.88）。...
赞扎林替尼联合阿特珠单抗在难治性微卫星稳定型结直肠癌中延长生存期优于瑞戈非尼：STELLAR-303 III期研究结果
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赞扎林替尼联合阿特珠单抗在难治性微卫星稳定型结直肠癌中延长生存期优于瑞戈非尼：STELLAR-303 III期研究结果

亮点 – 全球随机III期试验STELLAR-303报告，赞扎林替尼联合阿特珠单抗在既往治疗过的微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（非MSI-H/dMMR）患者中，与瑞戈非尼相比，总生存期（OS）有统计学意义的获益（ITT HR 0.80；p=0.0045）。 – 赞扎林替尼-阿特珠单抗组的中位OS为10.9个月，而瑞戈非尼组为9.4个月。该方案不含化疗，但与更多的≥3级治疗相关不良事件（60% vs 37%）相关。 背景和疾病负担 转移性结直肠癌（mCRC）仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。对于微卫星稳定型（MSS）和错配修复功能正常（pMMR）肿瘤患者的标准系统治疗包括细胞毒性化疗、抗VEGF和抗EGFR药物（如适用），随后是后续线治疗选项，如瑞戈非尼和替匹拉西-曲氟尿苷。免疫检查点抑制剂（ICIs）对高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤亚群产生了持久的反应，但在较大的MSS/pMMR人群中反应有限。因此，在重度预处理的MSS mCRC中，迫切需要有效的且耐受性良好的治疗方法。 研究设计和方法 STELLAR-303是一项全球性的、开放标签的随机III期试验（121个中心，16个国家），比较了多靶点酪氨酸激酶抑制剂赞扎林替尼与抗PD-L1抗体阿特珠单抗联合治疗与瑞戈非尼单药治疗在年龄≥18岁、既往接受过标准治疗且无MSI-H/dMMR的转移性结肠或直肠腺癌患者中的疗效。患者以1:1的比例（每4个区组）随机分配至赞扎林替尼100 mg口服每日一次加阿特珠单抗1200 mg静脉注射每3周一次，或瑞戈非尼160 mg口服第1-21天，每28天一个周期。分层因素包括地理区域、RAS突变状态和肝转移的存在。 主要终点是在意向治疗（ITT）人群和无肝转移的预设亚组中的总生存期。安全性评估包括所有至少接受一剂研究药物的患者。本报告对应的是计划中的总生存期分析，数据截止日期为2025年4月30日。试验仍在进行中，以完成无肝转移亚组的最终OS分析。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05425940。试验由Exelixis资助。 关键发现 患者群体和随访：2022年9月7日至2024年7月15日，共901名患者被随机分配（n=451至赞扎林替尼-阿特珠单抗组；n=450至瑞戈非尼组）。中位随访时间为18.0个月（IQR 14.6–21.5）。基线特征在各组间平衡（59%男性；种族分布：54%白人，38%亚洲人；既往治疗与难治性疾病的标准护理一致）。 主要疗效——总体生存期（ITT） 在计划的OS分析中，试验达到了其主要ITT终点。赞扎林替尼联合阿特珠单抗在OS方面显示出统计学显著的改善，分层风险比（HR）为0.80（95% CI 0.69–0.93；p=0.0045）。组合组的中位OS为10.9个月（95% CI 9.9–12.1），而瑞戈非尼组为9.4个月（95% CI 8.5–10.2）。组合组的绝对中位OS获益为1.5个月，HR表明在观察期间组合组的死亡风险降低了20%。 亚组分析——无肝转移患者...
早发性结直肠癌中的不同基因组突变模式：对临床分层和精准医学的意义
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早发性结直肠癌中的不同基因组突变模式：对临床分层和精准医学的意义

亮点 全球范围内，早发性结直肠癌（EOCRC）的发病率正在上升，与晚发性病例（LOCRC）相比，其具有不同的体细胞突变模式。 在高突变组中，EOCRC的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于LOCRC，APC、KRAS、CTNNB1和TCF7L2的突变频率更高，而BRAF突变较少。 非高突变EOCRC中TP53突变频率较高，但总体TMB低于LOCRC。 这些发现支持需要进行EOCRC特异性分子谱型分析，以指导靶向治疗和筛查策略。 临床背景和疾病负担 定义为50岁前确诊的早发性结直肠癌（EOCRC）的发病率在全球范围内正以惊人的速度上升，这与晚发性结直肠癌（LOCRC）逐渐下降的趋势形成鲜明对比。EOCRC通常在更晚期阶段被发现，并具有不同的临床和病理特征，给医疗系统带来了日益增长的负担，并挑战了传统的预防和管理范式。尽管存在这些趋势，但区分EOCRC和LOCRC的分子基础仍不完全清楚。对EOCRC基因组突变景观的详细表征对于指导精确的、适应年龄的干预措施、优化筛查方案和改善患者预后至关重要。 研究方法 这项国际多队列观察研究分析了2024年1月至12月期间从加拿大、中国、法国、尼日利亚、韩国、西班牙、荷兰和美国八个国家收集的17,133个结直肠肿瘤样本的基因组数据。七个主要队列贡献了数据集，包括美国纪念斯隆凯特琳癌症中心、荷兰莱顿大学医学中心、尼日利亚非洲肿瘤学研究小组、GENIE项目（跨国）、中国中山大学肿瘤防治中心、韩国峨山医学中心和中国复旦大学附属肿瘤医院。 符合条件的参与者为成年（≥18岁）且经确诊患有结直肠腺癌或黏液腺癌的患者。肿瘤标本进行了全外显子组或靶向临床级测序。样本根据高突变（TMB >15突变/兆碱基）和非高突变（TMB ≤15突变/兆碱基）组进行分层。统计分析包括用于TMB比较的伽马回归和用于突变频率差异的多变量逻辑回归，以及通路富集分析以探索生物学相关性。主要目标是按TMB状态分层比较EOCRC和LOCRC之间的体细胞突变模式。 关键发现 人口统计学： 在17,133名患者中，29.1%患有EOCRC。队列多样化：59.4%为白人，22.8%为亚洲人或太平洋岛民，5.7%为黑人。 肿瘤突变负荷： – 在高突变肿瘤中，EOCRC的TMB显著高于LOCRC（平均比值1.11 [95% CI 1.06-1.16]；p<0.0001）。 – 在非高突变肿瘤中，EOCRC的TMB低于LOCRC（平均比值2.92 [95% CI 2.88-2.96]；p<0.0001）。 基因组突变模式： 在高突变EOCRC中，23个基因的突变频率高于LOCRC。值得注意的是： APC: 75.0%...
结直肠癌的四个典型早期征兆：需关注的症状
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结直肠癌的四个典型早期征兆：需关注的症状

结直肠癌（结肠或直肠癌）通常在晚期被诊断出来，但早期发现时的五年生存率可超过90%。在晚期，生存率显著下降（第四期约为十几个百分点）。许多人会忽略早期预警信号，因为常见的肠道症状——腹泻、便秘、腹部不适——似乎很普遍。认识并重视持续或新的排便习惯和大便变化，可以促进早期诊断和更好的治疗结果。 一、四个典型预警信号 腹泻或排便次数增加 每个人健康的排便模式是规律的。如果您突然每天排便次数超过三次，或者与您的正常模式相比有显著变化并持续数周，这可能是结肠炎症或刺激的迹象。在结直肠癌中，肿瘤生长可能会溃疡或局部发炎，从而刺激肠道蠕动，导致排便次数增多和大便稀薄。 便秘 虽然与腹泻相反，但持续性便秘也可能提示肠道局部问题。增大的肿瘤可能会部分阻塞肠腔，或炎症可能改变微生物平衡和肠道功能。如果排便频率显著减少——每两到三天甚至每周一次——持续数月，这种模式不健康，需要医疗评估。 大便形态和质地改变 正常的大便应该是成型的、圆柱形的、相对均匀的。当大便变细、扁平或有尖锐边缘时，这可能反映了一个肿块在肠道内的狭窄。曾经圆柱形的大便持续扁平尤其提示低位直肠病变，尽管这一征兆通常出现在疾病的后期。 便血 新鲜的鲜红色血液附着在大便上或在大便中是一个重要的预警信号。虽然痔疮常常导致排便后鲜红色出血，但结直肠癌引起的出血通常伴有其他症状，如大便形态改变、排便不完全感、大便中有粘液、体重减轻或腹痛。晚期疾病还可能导致肠道阻塞。 二、如何区分痔疮和癌症相关出血 痔疮出血通常表现为排便后滴下的鲜红色血液，并且通常没有其他重大变化。癌症相关出血往往伴有额外的排便习惯改变、粘液、排便不完全感或全身症状，如不明原因的体重减轻和疲劳。任何直肠出血都应进行评估，特别是如果反复出现或伴有其他症状。 诊断和治疗选项 如果预警信号持续存在，请咨询医疗提供者。典型的诊断步骤包括临床病史和体检、粪便免疫化学测试（FIT）检测大便中的血液，以及结肠镜检查以可视化和活检可疑病变。CT结肠造影和血液检查可能补充评估。 治疗取决于分期。早期癌症通常通过手术切除肿瘤和适当部分的结肠或直肠来治疗；许多早期病例是可以治愈的。晚期疾病可能需要结合手术、化疗（例如，术后辅助方案）、直肠肿瘤的放疗，以及针对特定分子亚型的系统性靶向治疗或免疫治疗。多学科护理可以改善预后。 预防和筛查 筛查可以挽救生命。一般建议（因国家而异）通常建议在45岁左右开始常规筛查，对于平均风险的人群，有家族史、个人炎症性肠病史或已知遗传性癌症综合征的人应提前筛查。筛查选项包括结肠镜检查、粪便免疫化学测试（FIT）和CT结肠造影。生活方式措施——高纤维饮食、定期锻炼、保持健康体重、避免吸烟和限制饮酒——也可以降低风险。 何时看医生 如果您注意到持续或进展性的排便习惯改变、大便带血、不明原因的体重减轻、持续性腹痛或排便不完全感，请寻求医疗建议。不要在未进行医疗评估的情况下简单地将反复出现的症状归因于痔疮。早期发现至关重要。...
共识分子亚型4（CMS4）识别可能从抗EGFR治疗中获益的RAS野生型转移性结直肠癌患者
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共识分子亚型4（CMS4）识别可能从抗EGFR治疗中获益的RAS野生型转移性结直肠癌患者

亮点 – 对790例患者的个体患者数据荟萃分析发现，CMS4肿瘤的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著长于CMS1，并且抗EGFR（与抗VEGF相比）抗体在CMS4 RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）中显著改善了PFS和OS。 – 共识分子亚型（CMS）与抗体类别（抗EGFR与抗VEGF）之间的交互作用在PFS和OS方面具有统计学意义，支持CMS4作为一线RAS野生型mCRC预测生物标志物候选者。 – 研究结果是假设生成性的；在常规临床应用前需要进行前瞻性验证和CMS检测标准化。 背景 转移性结直肠癌（mCRC）仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一。分子生物标志物——尤其是RAS（KRAS/NRAS）和BRAF突变状态及微卫星不稳定性（MSI）——指导系统治疗决策，特别是选择抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）用于RAS野生型肿瘤。共识分子亚型（CMS1–4）源自转录组谱型，捕捉具有预后和潜在预测意义的生物学上不同的CRC亚群。CMS4（“间质”亚型）以基质激活、TGF-β信号传导、上皮-间质转化（EMT）和较差的预后为特征。CMS分类是否可以细化RAS野生型mCRC的一线生物抗体选择（抗EGFR与抗VEGF）仍存在争议且临床上重要。 研究设计 Stahler及其同事进行了一步法个体患者数据（IPD）荟萃分析，包括五项一线mCRC随机试验（FIRE1、FIRE3 [NCT00433927]、XELAVIRI [NCT01249638]、PanaMa [NCT01991873]、TRIBE2 [NCT02339116]），这些试验纳入了按方案接受氟尿嘧啶类化疗加伊立替康或奥沙利铂以及抗VEGF（贝伐珠单抗）或抗EGFR抗体治疗的患者，并且有可评估的CMS分类和RAS野生型状态。分析包括790例RAS野生型肿瘤患者，并使用聚类模型来考虑研究效应。主要终点是客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。统计方法：使用广义估计方程分析ORR，使用分层Cox模型分析PFS/OS，并正式检验CMS与抗体类型之间的交互作用。 关键发现 人群：在790例患者中，CMS分布为：CMS1 n = 77（9.7%），CMS2 n = 345（43.7%），CMS3 n = 74（9.4%），CMS4 n = 294（37.2%）。研究间的异质性可忽略不计。...
早期循环肿瘤DNA动态变化可预测免疫检查点抑制剂治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的长期生存
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早期循环肿瘤DNA动态变化可预测免疫检查点抑制剂治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的长期生存

亮点 1. 治疗开始后1个月的循环肿瘤DNA（ctDNA）变化可预测接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 2. 单独的基础ctDNA阳性或浓度与患者预后无关。 3. 使用阿维鲁单抗治疗且早期ctDNA反应良好的患者比化疗治疗的患者有显著改善的生存率。 4. 早期ctDNA反应与RECIST评估相结合可以准确预测长期生存，可能指导个性化治疗策略。 研究背景及疾病负担 转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症发病率和死亡率的主要贡献者。大约5%的mCRC病例存在错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H），这导致高度突变表型，对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出显著的敏感性。阿维鲁单抗等ICI的引入改变了dMMR/MSI-H mCRC的治疗格局，带来了有利的反应和持久的缓解。尽管如此，ICI的原发性耐药性和确定最佳停药时间的挑战仍然阻碍了临床决策。可靠的生物标志物对于预测治疗反应和长期预后至关重要，以优化这一亚组患者的管理和资源分配。 研究设计 这项预先指定的次要分析是在SAMCO-PRODIGE 54随机临床试验框架内进行的，涉及2018年4月至2021年4月在法国49个地点招募的99名dMMR/MSI-H mCRC患者。参与者接受了二线治疗，包括阿维鲁单抗（一种抗PD-L1抗体）或标准化疗，伴或不伴靶向药物。血样用于基线治疗前（V1）和治疗开始后1个月（V2）的血浆ctDNA分析。通过数字液滴聚合酶链反应（ddPCR）扩增双硫化修饰的游离DNA，针对WIF1和NPY基因的肿瘤特异性甲基化标记物进行ctDNA定量。主要结局指标是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这些指标与基线ctDNA状态（阳性或浓度）和早期ctDNA变化（定义为[V1-V2]/V1）相关。 关键发现 在99名有可用基线ctDNA样本的患者中，基线ctDNA阳性或浓度与PFS或OS均无显著相关性，表明治疗开始时静态ctDNA测量的预后价值有限。然而，在74名在V1和V2都有连续样本的患者中，ctDNA的动态变化成为预后的强预测因子。ctDNA反应良好（1个月内ctDNA水平下降更多，中位数分层）的患者与反应不佳的患者相比，PFS（风险比[HR] 2.98；95%置信区间[CI]，1.77-5.01；P < .001）和OS（HR 3.61；95% CI，1.81-7.17；P < .001）显著改善。 这种预后效应在阿维鲁单抗治疗组更为明显，其中ctDNA反应对PFS（HR 4.22；95% CI，1.77-10.1；P = .001）和OS（HR...
人工智能衍生的肌肉减少症指标预测抗EGFR治疗在RAS野生型转移性结直肠癌中的生存获益
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人工智能衍生的肌肉减少症指标预测抗EGFR治疗在RAS野生型转移性结直肠癌中的生存获益

亮点 基于深度学习的肌肉-骨骼比（MBR）是抗EGFR治疗在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）中疗效的强效预测生物标志物。 在PanaMa试验中，接受帕尼单抗维持治疗且MBR高的患者表现出显著更长的无进展生存期（HR 0.43）和总生存期（HR 0.41）。 相反，MBR低的患者在接受氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FU/FA）维持治疗中加入帕尼单抗时未获得显著获益。 这些发现在一个独立的真实世界队列中得到了验证，突显了自动化CT基身体成分分析在临床决策中的潜力。 引言：mCRC维持治疗的未满足需求 转移性结直肠癌（mCRC）的管理因分子生物标志物的识别而发生了革命性的变化，最著名的是RAS和BRAF突变状态。对于RAS野生型（WT）肿瘤患者，抗表皮生长因子受体（抗EGFR）疗法如帕尼单抗和西妥昔单抗是标准治疗的一部分。然而，即使在分子定义的亚组内，临床反应仍然具有异质性。目前的临床试验通常未能考虑宿主相关因素——如营养状况和身体成分——这些因素显著影响药物代谢、毒性和总生存期。 肌肉减少症，即骨骼肌质量和力量的进行性丧失，在肿瘤学中逐渐被认识到是一个重要的预后因素。传统上，评估肌肉减少症需要放射科医生手动、耗时地分割计算机断层扫描（CT）图像。随着深度学习（DL）的发展，现在可以实现自动化的高通量身体成分分析，从常规临床影像中提取骨骼肌和骨骼指标。本研究调查了AI衍生的肌肉-骨骼比（MBR）是否可以预测哪些患者真正受益于抗EGFR治疗的强化。 研究设计：PanaMa试验与AI整合 研究人员利用了前瞻性PanaMa研究（AIO KRK 0212；NCT01991873）的数据，这是一项随机II期试验。该试验纳入了RAS WT mCRC患者，这些患者在接受5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（mFOLFOX6）以及帕尼单抗诱导治疗后至少达到稳定疾病。患者被随机分配接受仅氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FU/FA）或FU/FA加帕尼单抗（Pmab）的维持治疗。 为了评估与宿主相关的肌肉减少症因素，研究者将经过验证的深度学习模型应用于维持治疗前的CT图像。该模型自动分割第三腰椎（L3）水平的骨骼肌和骨骼区域。主要衍生指标是肌肉-骨骼比（MBR），考虑到骨骼框架大小。根据MBR将患者分为三组。本事后分析的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），通过Kaplan-Meier估计和Cox比例风险回归进行分析。为了确保结果的稳健性，还分析了一个回顾性的真实世界验证队列，该队列包括接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者。 关键发现：MBR作为预测和预后生物标志物 在PanaMa试验中随机分组的248名患者中，有189名（76.2%）提供了维持治疗前的CT图像。分析结果显示，基于AI衍生的肌肉减少症指标，治疗结果出现了显著差异。 MBR的预测价值 最重要的发现是，帕尼单抗的获益很大程度上取决于患者的MBR。在MBR高的三分位组中，FU/FA加帕尼单抗导致进展风险显著降低（HR 0.42，95% CI：0.24-0.73，P=0.002）。相比之下，MBR较低组的患者在FU/FA加Pmab和仅FU/FA组之间没有统计学显著的PFS差异。这表明MBR不仅是健康的一般预后指标，而且是抗EGFR疗效的预测生物标志物。 PanaMa队列中的生存结果 在FU/FA加Pmab组中，MBR高的患者相比MBR低的患者表现出显著更好的结果。具体来说： 无进展生存期（PFS）：HR 0.43（95% CI：0.25-0.73，P=0.002）。 总生存期（OS）：HR 0.41（95%...
台湾筛查项目中粪便免疫化学试验阳性后结直肠癌的风险和结果
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台湾筛查项目中粪便免疫化学试验阳性后结直肠癌的风险和结果

亮点 在粪便免疫化学试验（FIT）阳性且结肠镜检查阴性的患者中，间期结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率高于FIT阴性的患者。 医院级别的腺瘤检出率（ADR）与间期CRC的发病率和死亡率呈负相关，但悖论地与诊断病例的CRC特异性生存率较差相关。 这些发现表明，FIT阳性患者的肿瘤具有内在的生物学侵袭性，以及当前结肠镜技术可能存在的上限效应。 临床背景和疾病负担 结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。采用粪便免疫化学试验（FIT）筛查并随后对阳性结果进行结肠镜检查的项目已显示出减少CRC发病率和死亡率的效果。然而，间期CRC——在阴性筛查结果后但在下一次预定测试前诊断出的癌症——带来了显著挑战。间期CRC可能是由于漏诊、切除不完全或肿瘤快速进展引起的。了解不同筛查途径后的间期CRC的发病率、死亡率和生存结果对于优化筛查策略和改善患者预后至关重要。 研究方法 这项队列研究分析了台湾CRC筛查项目的数据，涉及2004年1月1日至2012年12月31日期间完成至少一次FIT的50至74岁参与者。定义了两个队列：（1）FIT结果阴性的个体，和（2）FIT结果阳性后结肠镜检查阴性的个体。通过与台湾癌症登记处和台湾死亡登记处的链接，识别出截至2019年12月31日的间期CRC病例，允许长期随访。 该研究进一步根据医院级别的腺瘤检出率（ADR）对参与者进行了分层：低（<40%）、中（40%-<65%）和高（≥65%）。主要结局是间期CRC的发病率、CRC特异性死亡率和长期生存率，比较了FIT后间期CRC和结肠镜检查后间期CRC。 主要发现 在项目中确定的15,386例CRC病例中，68.3%为筛查检测到的，而26.2%为间期CRC。具体来说，18.1%为FIT后间期CRC（FIT阴性后），8.1%为结肠镜检查后间期CRC（FIT阳性但结肠镜检查阴性后）。 结肠镜检查后间期CRC的发病率为每1000人年0.75（95% CI, 0.71-0.79），显著高于FIT后间期CRC的每1000人年0.09（95% CI, 0.09-0.10）（AHR 7.06；95% CI, 6.35-7.57）。相应地，CRC特异性死亡率在随访结肠镜检查后也较高（每1000人年0.12 vs 0.02；AHR 5.04；95% CI, 4.33-5.85）。 医院级别的ADR与间期CRC的发病率和死亡率呈负相关。高ADR医院的结肠镜检查后间期CRC发病率比低ADR医院降低了74%（AHR 0.26；95% CI, 0.20-0.36），死亡率也有类似的降低（AHR 0.28；95% CI,...
个性化新辅助治疗强度：5年CinClare数据验证UGT1A1指导下的伊立替康在直肠癌中的应用
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个性化新辅助治疗强度：5年CinClare数据验证UGT1A1指导下的伊立替康在直肠癌中的应用

引言 近二十年来，局部晚期直肠癌（LARC）的管理经历了重大范式转变。尽管新辅助放化疗（CRT）后行全直肠系膜切除术（TME）仍然是治疗的基石，但临床医生仍在寻找能够提高病理完全缓解（pCR）率和长期生存率而不会引入不可接受的毒性的策略。CinClare试验是这一领域的里程碑，研究了在以卡培他滨为基础的新辅助治疗方案中加入伊立替康——根据患者基因型进行调整——是否可以改善肿瘤学结局。这项5年随访提供了关键证据，证明了这种个性化方法的持续益处。 亮点 CinClare试验的5年随访提供了关于LARC精准管理的几个关键见解： 在新辅助CRT中加入伊立替康（CapIriRT）在长期生存结局方面数值上和统计上均优于标准卡培他滨为基础的CRT（CapRT）。 基于UGT1A1基因型的个性化伊立替康剂量显著优化了治疗指数，特别是对于*1/*1野生型基因型的患者。 达到病理完全缓解（pCR）仍然是总体生存率和无病生存率的最强预测因素之一。 该研究支持在直肠癌的术前治疗计划中常规整合基因组检测。 治疗强化的临床依据 标准的新辅助CRT通常使用氟尿嘧啶类药物（卡培他滨或5-氟尿嘧啶）作为放射增敏剂。虽然对局部控制有效，但许多患者仍因远处转移而死亡。通过添加如伊立替康或奥沙利铂等药物来强化新辅助阶段一直是研究的重点。伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，在结直肠癌中显示出显著活性，但由于胃肠毒性及中性粒细胞减少症的担忧，其在新辅助治疗中的应用一直受到限制。 CinClare试验通过使用UGT1A1基因型指导剂量解决了这些担忧。UGT1A1酶负责SN-38（伊立替康的活性代谢物）的葡萄糖醛酸化（解毒）。具有特定多态性的患者（如UGT1A1*28）酶活性降低，导致毒性增加。通过根据基因型调整剂量，研究者假设可以在保持安全性的前提下最大化疗效。 研究设计与方法 CinClare试验是一项随机、开放标签、多中心、III期研究。2015年至2017年间，360名局部晚期直肠癌（cT3-4或N+病变）患者被纳入并按1:1随机分配至两个组： CapIriRT组 患者接受盆腔放疗（50 Gy，分25次）联合卡培他滨（每日两次，每次825 mg/m²）和每周一次伊立替康。伊立替康的剂量由UGT1A1状态决定：*1/*1基因型患者为80 mg/m²，*1/*28基因型患者为65 mg/m²。随后进行一个周期的巩固化疗，包括伊立替康和卡培他滨，然后进行TME手术。 CapRT组 患者接受标准盆腔放疗联合卡培他滨，随后进行一个周期的巩固化疗，包括奥沙利铂和卡培他滨（CAPOX），然后进行手术。 初始报告的主要终点是pCR率，CapIriRT组显著高于CapRT组（33.1% vs. 13.9%）。当前分析重点关注5年的长期结局，包括局部控制（LC）、远处无转移生存率（DMFS）、无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。 主要发现：长期生存与控制 中位随访时间为60个月，5年结果显示，pCR的早期获益转化为长期临床益处。CapIriRT组在所有主要生存指标上均表现出优越的结局。 无病生存率和总生存率 CapIriRT组的5年DFS率为77.7%，而CapRT组为70.6%。使用限制平均生存时间（RMST）检验，这一差异具有统计学意义（P < 0.05）。同样，5年OS率在强化治疗组中更高（82.9%...
色氨酸的拉锯战：Faecalibacterium prausnitzii 如何对抗 Bacteroides fragilis 在结直肠癌中的作用
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色氨酸的拉锯战：Faecalibacterium prausnitzii 如何对抗 Bacteroides fragilis 在结直肠癌中的作用

亮点 该研究确定了结直肠癌 (CRC) 中 Faecalibacterium prausnitzii 和产肠毒素的 Bacteroides fragilis 之间的关键微生物-代谢物-宿主调节轴。 Faecalibacterium prausnitzii 通过酶 2-氨基-3-羧基穆康酸半醛脱羧酶将膳食色氨酸转化为烟酸 (PIA)。 PIA 通过诱导肿瘤细胞凋亡和下调与不良肿瘤分化和复发相关的 TCERG1 和 CKAP2 基因，发挥强烈的抗癌作用。 在小鼠模型中，富含色氨酸的饮食被证明可以提高循环 PIA 水平，为 CRC 预防和管理提供了一种可行的营养策略。 背景：微生物组-代谢物-癌症的联系 人类肠道微生物组是一个复杂的生态系统，其代谢产物深刻影响宿主的生理状态和疾病。在结直肠癌 (CRC) 中，这些宿主-微生物代谢相互作用的适应不良越来越被认为是致癌的驱动因素。尽管先前的研究已经将特定的微生物物种与...
精准再挑战：液体活检CGP在转移性结直肠癌中的患者选择
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精准再挑战：液体活检CGP在转移性结直肠癌中的患者选择

亮点 随机II期CAVE-2 GOIM试验发现，在RAS/BRAF野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，将PD-L1抑制剂阿维鲁单抗加入西妥昔单抗再挑战，并未显著改善无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），与单药西妥昔单抗相比。 该研究证实了使用FoundationOne Liquid CDx进行液体活检全面基因组分析（CGP）在识别适合抗EGFR再挑战患者中的关键作用。 预先计划的‘负向高选择’分析显示，没有特定10基因面板（包括KRAS、NRAS、BRAF、EGFR ECD、PIK3CA等）突变的患者临床结果显著更好。 负向高选择使中位OS达到15.0个月，而有可检测耐药突变的患者为11.1个月，支持将液体活检整合到mCRC连续治疗中。 背景：抗EGFR再挑战的发展 转移性结直肠癌（mCRC）仍然是临床肿瘤学中的一个重要挑战，尤其是在难治性环境中。对于RAS和BRAF野生型肿瘤患者，抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，如西妥昔单抗和帕尼单抗，是前线和二线治疗的支柱。然而，几乎不可避免地会出现耐药性，通常由MAPK通路中的突变（如KRAS或NRAS突变）或EGFR细胞外域（ECD）的改变驱动。 ‘再挑战’的概念基于克隆进化的动态性质。当抗EGFR治疗停止时，对肿瘤的选择压力被移除。先前的研究，包括CRICKET和CHRONOS试验，表明敏感克隆可能随时间重新占据肿瘤——这一现象称为‘耐药变异的克隆衰减’。这为重新引入抗EGFR药物提供了一个机会窗口。CAVE-2 GOIM试验旨在在此假设基础上进一步探索，探讨是否加入免疫检查点抑制剂可以进一步提高这种策略的效果。 研究设计和方法 CAVE-2 GOIM试验（NCT05291156）是一项多中心、随机II期研究，在多个意大利肿瘤中心进行。该试验招募了RAS/BRAF WT mCRC患者，这些患者从之前的前线抗EGFR治疗中获得了临床获益（完全缓解、部分缓解或至少4个月的稳定疾病），随后进展。重要的是，患者必须对氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康耐药。 研究的关键特征是强制使用液体活检进行患者筛选。使用FoundationOne Liquid CDx平台进行全面基因组分析（CGP）。患者按2:1的比例随机分配接受： A组：西妥昔单抗（400 mg/m²负荷剂量，然后每周250 mg/m²）加阿维鲁单抗（每两周10 mg/kg）。 B组：单药西妥昔单抗（相同给药方案）。 主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。预先计划的探索性分析集中在‘高选择性’上，根据基线循环肿瘤DNA（ctDNA）中是否存在特定耐药相关基因组变异（阴性或阳性）对患者进行分类。 关键发现：免疫治疗是否增值？ 2022年8月至2024年12月期间，试验筛选了328名患者，最终随机分配156名。结果显示，加入阿维鲁单抗并未提供研究人员所期望的协同增效。在意向治疗人群中，A组的中位PFS为5.3个月，B组为4.3个月（HR：0.78；95% CI：0.55-1.10；P=0.158）。主要终点中位OS在两组间无显著差异：联合治疗组为14.8个月，单药治疗组为12.9个月（HR：1.00；95%...
抗炎饮食教育减少结直肠癌患者衰弱：12周随机对照试验的见解
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抗炎饮食教育减少结直肠癌患者衰弱：12周随机对照试验的见解

引言 结直肠癌 (CRC) 仍然是全球主要的健康挑战，尤其是在老年人群中发病率和死亡率较高。衰弱——一种以生理储备减少和脆弱性增加为特征的多维临床综合征——在 CRC 患者中尤为普遍，对预后、治疗耐受性和生存产生不利影响。由于 CRC 的治疗（包括手术和化疗）会带来生理压力，因此衰弱成为这一人群中的一个关键可调节风险因素，影响临床结果和生活质量 (QoL)。 越来越多的证据表明，系统性炎症是饮食与衰弱之间的关键机制联系。富含促炎成分的饮食会促进慢性炎症，从而加剧肌肉萎缩和功能下降。相反，强调水果、蔬菜、全谷物和健康脂肪的抗炎饮食已被证明可以减轻系统性炎症并改善身体功能。 饮食炎症指数 (DII) 是一种经过验证的工具，用于量化个体饮食的整体炎症潜力。先前的研究，包括 Wang 等人的研究，表明较高的 DII 评分与 CRC 患者的衰弱之间存在正相关关系，炎症细胞因子如白细胞介素-6 (IL-6) 和白细胞介素-10 (IL-10) 在这种关系中起中介作用。然而，应用基于 DII 的饮食教育来减少这一临床环境中衰弱的干预数据有限。 研究设计与方法 这项由研究者发起的、评估者盲法的随机对照试验在中国江南大学医院招募了 66 名接受辅助化疗的术后治愈性手术后的衰弱 CRC...
HER2 扩增和突变在转移性结直肠癌中的预后作用：来自八项随机试验的见解
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HER2 扩增和突变在转移性结直肠癌中的预后作用：来自八项随机试验的见解

亮点 1. 在大约 5% 的 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 中发生 HER2 扩增/过表达，并与较差的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关。 2. 虽然 HER2 突变较少见（占 HER2 阴性肿瘤的 2%），但也同样与较差的总生存期相关。 3. HER2 扩增或突变状态不能预测化疗联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 单克隆抗体的获益。 4. 这些发现支持 HER2...
超越传统免疫疗法：真气扶正颗粒通过重塑结直肠癌肠道-免疫代谢协同PD-1阻断
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超越传统免疫疗法：真气扶正颗粒通过重塑结直肠癌肠道-免疫代谢协同PD-1阻断

引言 随着免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抗体的出现，结直肠癌（CRC）治疗的临床格局发生了变化。尽管取得了进展，但仍有相当比例的患者表现出原发或获得性耐药，这通常是由敌对的、免疫抑制的肿瘤微环境（TME）驱动的。越来越多的证据表明，肠道微生物群及其代谢产物在调节系统性免疫和治疗反应中起着关键作用。郭等人（2025年）在《植物医学》上发表的一项最新研究提供了令人信服的证据，表明真气扶正颗粒（ZQFZ），一种传统中药（TCM）制剂，通过靶向SCFAs-GPR109A轴和重塑免疫代谢途径，成为PD-1疗法的强效佐剂。 研究亮点 该研究显示，ZQFZ显著增强了PD-1抗体在CRC小鼠模型中的抗肿瘤活性。其机制涉及多层面的方法：首先，调节肠道微生物群以增加短链脂肪酸（SCFAs）的产生，尤其是丁酸；其次，激活GPR109A受体；第三，随后抑制AKT/mTOR/HIF-1α信号通路。这一级联反应导致肿瘤糖酵解减少，并使免疫景观从抑制转向活跃，表现为CD8+ T细胞浸润增加和M1巨噬细胞极化。 背景与临床背景 结直肠癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。虽然PD-1/PD-L1抑制剂在微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者中显示出疗效，但大多数CRC患者具有微卫星稳定（MSS）肿瘤，对免疫疗法的反应较差。免疫抑制的TME，以高水平的髓系来源抑制细胞（MDSCs）和葡萄糖代谢竞争为特征，常常阻碍浸润淋巴细胞的努力。ZQFZ是一种主要由黄芪和党参组成的临床批准的草药处方，已用于支持癌症患者的免疫功能数十年。然而，直到现在，其与现代免疫疗法协同作用的分子和微生物基础仍 largely undefined until now. 研究设计与方法学 为了阐明ZQFZ的作用机制，研究人员采用了一种全面的多组学和实验方法。首先使用LC-MS/MS和UPLC-MS/MS建立了ZQFZ的植物化学谱。体内实验使用了氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠（AOM/DSS）小鼠模型，该模型模拟了人类CRC中炎症到癌变的进展过程。小鼠接受了ZQFZ、PD-1抗体或两者的联合治疗。研究人员通过16S rRNA测序分析了肠道微生物多样性，并使用气相色谱法量化了SCFAs。为了确认微生物群的作用，对抗生素预处理的小鼠进行了粪便微生物群移植（FMT）。机制验证包括分子对接、分子动力学模拟和微尺度热泳（MST）测定，以检查蛋白质-蛋白质和配体-蛋白质相互作用。在缺氧条件下进行的体外研究进一步探讨了丁酸钠（NaB）对CRC细胞系糖酵解通量和信号通路的影响。 关键发现与机制见解 植物化学表征 分析确定了ZQFZ中的七种主要生物活性化合物。定量结果显示含有腺苷（0.87 mg/g）、红景天苷（0.11 mg/g）、黄芪皂苷IV（0.07 mg/g）、毛蕊异黄酮（0.03 mg/g）、芒柄花素（6.7 μg/g）、绿原酸（1.4 μg/g）和芹菜素（0.5 μg/g）。这些化合物以其免疫调节和抗炎特性而闻名。 协同抗肿瘤功效 在AOM/DSS小鼠模型中，单独使用ZQFZ和PD-1抗体均可减少肿瘤负担，但联合治疗的效果显著更佳。这种协同作用体现在肿瘤数量减少、肿瘤体积缩小和生存率提高。重要的是，联合治疗显著重塑了TME。 微生物群和SCFA调节 ZQFZ治疗显著改变了肠道微生物组成，增加了有益的、SCFA产生的细菌的丰度。这一转变导致结肠SCFAs水平升高，其中丁酸的增加最为显著。当从ZQFZ治疗的小鼠中提取的FMT成功复制了抗肿瘤效应和免疫重塑时，证实了微生物群的重要性。 GPR109A/AKT/mTOR/HIF-1α轴 该研究确定了丁酸的受体GPR109A是一个中心介质。ZQFZ及其代谢物丁酸激活了GPR109A，后者直接与AKT1相互作用。MST测定确认GPR109A和AKT1之间存在高亲和力结合（Kd...